T-sejt aktiváció

! A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE Vérkeringés afferens (bevezető) nyirokér KÉREG (B sejt régió) másodlagos tüsző a csíraközpontokkal KÉREG ALATTI (T sejt régió) elsődleges tüsző Nyirokcsomók: Többféle struktúrát és sejttípust lehet megtalálni bennük: A kérgi állományban (kortex) találhatóak meg a B limfociták ahol intenzív osztódásukkal egyszerű mikroszkóppal is jól látható csíraközpontokat avagy germinális centrumokat hoznak létre. A T limfociták a kérgi rész alatt levő parakortex állományában találhatóak meg nagy számban A medullában halmozódnak fel a B sejtekből fejlődő plazma sejtek tok VELŐ (plazmasejt régió) tok alatti szinusz efferens (kivezető) nyirokér 3

! DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli

Sejtfelszíni MHC-peptid komplex A T-SEJTEK MHC MOLEKULÁKAT HORDOZÓ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERNEK FEL AZ ! ! Nincs T-sejt válasz T-sejt válasz T Y Sejtfelszíni MHC-peptid komplex oldott Ag Peptid antigének Sejtfelszíni natív Ag Sejt felszíni peptidek APC

A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

A naiv T-sejtek aktivációja

A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált

Th APC A T sejtek kostimulációja Signal 1 antigén & antigén receptor AKTIVÁCIÓ Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86) CD28 A hivatásos antigénprezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B-sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat

1. A naiv T-sejtek kostimulációt igényelnek az aktivációjukhoz 2. Csak a hivatásos antigénprezentáló sejteken jelennek meg kostimulátor molekulák Csak a hivatásos antigénprezentáló sejtek képesek a naiv T-sejteket aktiválni (mind MHCI, mind MHCII esetében)

A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR antigén kapcsolaton kívül Antigén felismerés T-sejt válasz APC Kostimulátor nélkül Nincs válasz, anergia APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció

DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli

ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirokcsomóba érett DC-té differenciálódik Éretlen DC Érett Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++ - T-sejt kostimulátorok -, alacsony MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M

A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD28 APC CD40 APC APC CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28 * B SEJT T SEJT

A T-SEJT AKTIVÁLÁS JELÁTVITELI FOLYAMATAI EGYMÁST ERŐSÍTŐ JELPÁLYÁK TCR ÉS KOSTIMULÁCIÓ CD4/8 koreceptorok CD28 kostimuláció EGYMÁST ERŐSÍTŐ JELPÁLYÁK

A TCR és a kostimuláló jel együttesen az IL-2 autokrin termelését okozza

AZ IL-2 RECEPTOR CSALÁD Affinitás alacsony közepes magas közepes Nagy affinitású Kis affinitású Affinitás alacsony közepes magas közepes nincs jel nincs jel jelátvitel jelátvitel α β γ α β γ α β γ γ γ γ IL-2R IL-15RI IL-7R IL-9R IL-4RI

A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1 Antigen IL-2R IL-2R IL-2 IL-2R IL-2 IL-2R Nyugvó T sejt 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése Nincs IL-2 termelés Kis affinitású βγ IL-2 receptor- 22

A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 2 Kostimuláció 1 Antigén 2. JEL Az AP-1 és az NFB aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje 20-30-szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100- szorosára nő IL-2 IL-2R Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban

Az effektor T sejtek aktiválása Klonális szelekció és differenciáció APC T IL-2 A NAIV T sejtek aktivációja az 1 és 2 jelek által nem elegendő az effektor funkció kiváltásához, de az aktivált T sejtek az autokrin IL-2 hatására effektor T sejtekké differenciálódnak Mind a nagy affinitású IL-2 receptor mind az IL-2 termelés az aktivált sejtekre jellemző

Antigén+kostimuláció T-sejt aktiváció Antigén+kostimuláció IL-2 termelés Nagy affinitású IL-2 Receptor megjelenése a sejtfelszínen IL-2 kiváltott T-sejt proliferáció

A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani

A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejt nyirokszövet, perifériás vér BCR-közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) Kostimuláció Aktiváció hatására toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofág nyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis FcR, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis kismértékű vírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DC afferens nyirok nem jelentős CIIV Érett DC Nyirokcsomó T-sejtes terület nincs sejtfelszín nagyon hatékony kostimuláció

A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

A CD4+ effektor T-sejteket a B-sejtek vagy a makrofágok aktiválhatják Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel második szignált , kostimulációt DE igényel antigénprezentációt, CD4+ segítő T-sejtek az MHCII-t ismerik fel, professzionális antigénprezentáló CD8+ citotoxikus T-sejtek az MHCI-t, minden magvas sejt A CD4+ effektor T-sejteket a B-sejtek vagy a makrofágok aktiválhatják 29

Naiv T-sejt antigén felismerése a nyirokcsomókban T-sejt osztódás Differenciáció A differenciált effektor T-sejtek a keringésbe kerülnek Effektor T-sejtek felismerik az antigént A periférián (a naiv, illetve az effektor T-sejtek más-más sejtfelszíni molekulákat, adhézios molekulákat, kemokin receptorokat fejeznek ki. ) Az effektor T-sejtek és leukociták a periférián az antigén helyére vándorolnak 30

T-sejt válasz naiv T-sejt: A nyirokcsomókba vagy lépbe szállított, prezentált (csak professzionális, DC) antigén felismerése (1.felismerés) Klonális osztódás Memória sejt Az immunválasz helyére vándorlás Effektor sejtté differenciálódás A prezentált (MHC-I bármely sejt) antigén újbóli felismerése (2.) Effektor funkciók (helper v citotoxikus)

T-sejt aktiváció Naiv Effektor CD4 +kostimuláció DC Makrofág B-sejt Főként DC +kostimuláció DC Makrofág B-sejt CD8 Minden magvas sejt

A naiv T-sejtek ‘klasszikus’ aktivátorai a dendritikus sejtek Naiv T-sejt aktiválás Klonális osztódás, Effektor sejtté differenciálódás Effektor sejt aktiváció Makrofág aktiváció Sejtes immunválasz Effektor sejt aktiváció B-sejt aktiváció Humorális immunválasz

DC DC

Effektor funkció vagy anergia? A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko-stimuláció hiányában is aktiválódnak Ellentétben a naív T sejtek aktivációjával, amihez szükséges a kostimulációs jel, különben anergia alakul ki A differenciált T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Effektor T sejt Naiv T sejt Sejtölés Epitél sejt Epithelial cell Epitél sejt

kereszt prezentáció Hogyan ismerik fel a T-sejtek az intracelluláris patogéneket, ha a professzionális APC-k nem fertőződtek

A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag IL-2 IFN CROSS PRIMING

ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Tumor cell lysate Loaded DC Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 38