Congenitalis Myasthenia Syndroma magyar, bolgár és német populációban Karcagi V.1, I. Tournev2, C. Schmidt3, Herczegfalvi Á.4, A. Abicht3, Tordai A.5, H. Lochmüller3 1Országos Közegészségügyi Központ, 2Alexandroff University Hospital Sofia, 3LMU Genzentrum München, 4Bethesda Gyermekkórház, 5Országos Gyógyintézeti Központ

Congenitalis Myasthenia Syndroma Klinikai tünetek és diagnosztikai kritériumok klinikai kritériumok fizikai terhelést követő izomgyengeség korai kezdet: újszülöttkor/csecsemőkor immunoszuppresszív kezelés hatástalan anticholinesterase gyógyszerek enyhíthetik a tüneteket elektrofiziológia: decremens válasz ismételt idegingerlés során neonatalis gyenge sírás és szopás, félrenyelés, légzészavar, ptosis kora gyermekkor megkésett motoros fejlődés; ptosis; ocularis bénulás; gerinc deformitások, csökkent izomtömeg

CMS: azonosított molekuláris defektusok defektus helye gén lókusz preszinaptikus CMS epizodikus apnoeval Choline acetytransferase deficiencia CHAT 10q11 szinaptikus véglemez AChE deficiencia COLQ 3p25 posztszinaptikus AChR alegységek: AChR primer kinetikus eltérése, CHRNA AChR deficienciával vagy anélkül CHRNB Primer AChR deficiencia, CHRND kinetikus eltérés nélkül CHRNE Rapsyn deficiencia (kóros AChR clustering) RAPSN 11p11 Na-csatorna, feszültség-függő SCN4A 17q23-q25 a 2q24-q32 b 17p11-p12 d 2q33-q34 e 17p13

axon CMS genes muscle membrane presynaptic: synaptic: postsynaptic: ChAT synaptic: ColQ postsynaptic: AChR Rapsyn muscle membrane voltage-gated sodium channel ChAT voltage-gated calcium channel voltage-gated potassium channel synaptic vesicle AChE ColQ AChR voltage-gated sodium channel Rapsyn MuSK Curr. Op. Pharm. 2002

Mutációk az AChR ε alegységben NH2 C1132T 3 1267delG COOH -s-s- 392del3 R218W 1304del3 M1 M2 M3 M4 C128S 1369delG 1197delG 67insG IVS7 - 2A/G IVS7 + 2T/C A270V 1293insG 70insG IVS7 - 16T/A R286M 911delT frameshift aa csere aa deléció splice site stop codon H. Lochmueller et al., LMU Muenchen, Genzentrum

pszeudodomináns öröklődés ε1267delG pszeudodomináns öröklődés 1 2 3 4 549 bp 355 bp 195 bp

ε1267delG - fenotípus Családelemzések 43 x roma etnikumú 3 x 46 család roma és/vagy D-K európai eredetű 43 x roma etnikumú 3 x nem roma etnikumú tünetek megjelenése újszülöttkorban ill. 1 éves kor alatt anticholinesterase terápia pozitív válasz short-term és long-term kezelésre tünetek ptosis (100%), bulbaris izmok gyengesége (93%), ophthalmoparesis (95%), általános izomgyengeség (84%), általában enyhe és nem progresszív fenotípus

É-Mo. (Kótaj, Nyíradony) heterozigóta frekvencia: 5.6% ill. 4.3% ε1267delG heterozigóták egészséges roma populációban 136 negatív É-Mo. (Kótaj, Nyíradony) (oláh és romungro?) 8 heterozigóta 283 fő 133 negatív Baranya (Pécs) (beás?) 6 heterozigóta heterozigóta frekvencia: 5.6% ill. 4.3%

Magyar CMS családok genetikai eredményei

CHRNE N-box-mutáció -154G>A Tünetek: - első tünetek korai gyermekkorban, jelentős bilateralis ptosis, korlátozott szemmozgás, enyhe faciális és proximalis végtag gyengeség Laboratóriumi tesztek - nincs AChR-ellenanyag - repetitiv stimuláció proximalis izmokon: decremens válasz (30%) Terápia: - immunszuppresszióra nem reagál - acetylcholinesterase-gátlókra jól reagál, - pyridostigmine bromide terápia(10mg/kg/nap)

N-Box mutáció -154GA I II I/1 I/2 II/1 II/2 II/3 II/4 II/5 623 bp

IVS7-2A/G: Horvát, orosz és magyar családokban 1 2 3 4 nyaki- és kéz extensor izmok gyengesége ptosis, ophthalmoparesis → abberáns splicing

CMS RAPSN mutációkkal Klinikai tünetek autoszómális recesszív CMS egy német családban 3 gyerekkel; 2 beteg (19 ill. 8 évesek): Tünetek kezdete postnatalisan: postpartalis apnoe rövid ideig ventillációval, hypotonia, táplálási nehézségek, fluctuáló ptosis, contracturak, minor dysmorphias tünetek Tünetek korai gyermekkorban: ptosis, epizodikus kettőslátás opthalmoparesis nélkül, enyhe-mérsékelt izomgyengeség (proximalis, facialis, bulbaris izmokban), epizodikus krízisek légzési apnoeval EMG: decremens válasz AChE inhibitorok javítják az izomgyengeséget

CMS beteg, leánytestvér 17 évesen fiútestvér 8 évesen ...és 1 éves korban

RAPSN mutációk detektálása a családban N88K (BseNI cut) 118 41 77 Q3K (SduI cut) bp 97 24 73 I II I:1 II:1 II:2 II:3 I:2

Synapticus CMS: COLQ gén mutációk Az acetylcholinesterase kollagénszerű-farka: Gerinces NMJ-ban koncentrálódik Az ACh hidrolízisét végzi AChE oligomer formájú: 3 tetramer kovalensen kötődik a kollagénszerű-farokhoz (ColQ) A basalis laminához kapcsolódik az idegvéződés és az AChR-ban gazdag posztszinaptikus membrán között A ColQ mutációk AChE hiányhoz vezetnek a NMJ-ban T441A

COLQ gén mutáció T441A I I I 2 1 bp 150 84 66 Hin6I restriction digest family 1 (patients 1 and 2)

CHAT I336T mutáció egy kurd-származású családban lánytestvér, 12 éves fiútestvér, 13 éves

CHAT I336T mutáció 107bp 86bp 21bp 107bp 86bp 21bp

Összefoglalás: klinikai támpontok Etnikai eredet e1267delG (CHRNE) mutáció gyakori a D-K európai betegekben és/vagy Romákban N88K (RAPSN) mutáció gyakori a közép-európai CMS betegekben AChE-inhibitorok Nincs válasz (vagy romlás!) AChE-deficienciában (COLQ mutációk) Repetitiv CMAP AChE-deficiencia (COLQ mutatációk) and slow-channel syndromák (AChR alegységek) Lassú pupilla fény-reakció AChE-deficiencia (COLQ mutatációk) Nyak-, kéz- és ujj extensorok szelektív részvétele Slow-channel syndroma (subunits of AChR) és idősebb betegek AChE-deficienciával Episodicus apnoe presynapticus CMS (CHAT mutációk) postsynapticus CMS (RAPSN mutációk)