A jódoldatok kémiai összetételének hatása a nátrium-[131I]-jodid kapszulák radiokémiai tisztaságára Andráskó Melinda, Huszár László, Korpás Gábor, Környei József Izotóp Intézet Kft., Budapest

Bevezetés A jódkapszula és a radiokémiai tisztaság A vizsgálat célja, módszerei Az eredmények bemutatása Következtetések

A jódkapszula bemutatása Jódkapszula = 131I izotópot tartalmazó radiogyógyszer Alkalmazása: pajzsmirigy túlműködés és pajzsmirigyrák terápiája Gyógyszerkönyvi előírásoknak kell megfelelnie Követelmény : Radiokémiai tisztaság > 95 % A jódkapszula olyan 131I izotópot tartalmazó radiogyógyszer, amelyet pajzsmirigy túlműködés és pajzsmirigyrák terápiájára használnak. Tulajdonságait a felhasználás határozza meg, gyógyszerkönyvi előírásoknak kell megfelelnie. Egyik fontos minőségi jellemzője a radiokémiai tisztaság, amelynek a jelenlegi szabályozás alapján nagyobbnak kell lennie 95 %-nál.

A radiokémiai tisztaság A radiokémiai tisztaság fogalma Befolyásoló tényezők: Alkotóelemek összetétele Nátrium-[131I]-jodid oldat Szilárd töltet Kapszulahéj (zselatin) Alkotóelemek közötti kölcsönhatások A radiokémiai tisztaság azt mutatja meg, hogy a készítményben jelen lévő teljes 131I-aktivitás hány százaléka származik jodid ionoktól. A kapszula három alkotóelemből áll. A hatóanyagot tartalmazó nátrium-131I-jodid oldatot egy szilárd töltetre viszik fel, amelyet előzőleg kapszulahéjba töltöttek. Az alkotóelemek összetétele és a közöttük kialakuló kölcsönhatások határozzák meg a radiokémiai tisztaságot.

A vizsgálat célja A jódoldat és a kapszulahéj közötti kölcsönhatás vizsgálata Befolyásolja-e a radiokémiai tisztaságot, ha létrejön? Ha igen, milyen mértékben és hogyan lehet ezt a hatást csökkenteni / megszüntetni? A vizsgálati eredmények alapján kiválasztani azt az oldatösszetételt, amely a legkevésbé csökkenti a kapszula radiokémiai tisztaságát. A lehetséges kölcsönhatások közül a kapszulahéj és a jódoldat kapcsolatát tanulmányoztam azért, hogy megvizsgáljam e kölcsönhatás befolyását a készítmény radiokémiai tisztaságára. Ez a kölcsönhatás a gyakorlatban akkor jön létre, ha a jódoldatot nem pontosan a kapszula felülnézeti vetületének középpontjába cseppentik, és a radiojód eljut a kapszulahéjig. A kísérletek során azokra a kérdésekre is kerestem a választ, hogy milyen mértékű ez a hatás és hogyan lehet csökkenteni illetve megszüntetni.

A vizsgálati módszer Különböző összetételű, Na131I oldatokat töltöttünk üres zselatinkapszulákba Az oldatok összetétele: 2 mg/ml NaOH 2, 10, 20 és 50 mg/ml Na2S2O3 2, 10, 20 és 50 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NaHCO3 5 mg/ml NaHCO3 Vizsgálati időpontok : mintakészítés után 1, 2, 3, 4, 14 és 21 nap Analitikai módszer: papírkromatográfia Oldószer: 1%-os NaHCO3 és acetonitril 90:10 térfogatarányú elegye Papír: Whatman No. 3 Eluens: metanol : víz = 75 : 25 (V/V %) Mérés : gamma scanner (131I : E = 364 keV, I  = 81,7 %) Értékelés: Gita számítógépes program A jódoldat és a kapszulahéj kölcsönhatásának vizsgálatához üres zselatinkapszulákba különböző összetételű, nátrium-131I-jodid oldatokat töltöttem. Az oldatok összetétele a következő volt: 0,05 M NaOH, 2, 10, 20 és 50 mg/ml nátrium-tioszulfát, az utóbbiak 5 mg/ml nátrium-hidrogénkarbonát tartalommal kiegészítve, valamint 5 mg/ml nátrium-hidrogénkarbonát. A mintákat 1,2,3,4, 14 és 21 nap eltelte után vizsgáltam meg, az európai gyógyszerkönyvben megadott papír-kromatográfiás módszerrel.

Mérési eredmények A minták radiokémiai tisztasága 21 nap után Jódoldat összetétele Radiokémiai tisztaság (%) 2 mg/ml NaOH 18,3 2 mg/ml Na2S2O3 86,9 10 mg/ml Na2S2O3 100 20 mg/ml Na2S2O3 50 mg/ml Na2S2O3 5 mg/ml NaHCO3 1,7 2 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NaHCO3 46,9 10 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NaHCO3 20 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NaHCO3 50 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NaHCO3 A minták radiokémiai tisztasága 21 nap után 1,7 és 100 % között volt. A vizsgált tízféle oldat közül hat nem csökkentette a radiokémiai tisztaságot, négy oldat esetében pedig megjelent radiokémiai szennyező a mintákban. Amint a táblázatból látható, az 0,05 M NaOH és az 5 mg/ml-es nátrium-hidrogénkarbonát oldat esetében a radiokémiai tisztaság 18 illetve 2 % volt 21 nap után, a 2 mg/ml-es nátrium-tioszulfát oldatok közül annak, amelyik nem tartalmazott nátrium-hidrogénkarbonátot 86,9 %, míg a másiknak 46,9% volt a radiokémiai tisztasága.

Mérési eredmények A szennyező mennyiségének időbeli változása 21 nap 3 nap Azt tapasztaltuk, hogy a szennyezők mennyisége növekszik az idő múlásával. Az ábra az 0,05 M NaOH és az 5 mg/ml-es nátrium-hidrogénkarbonát oldat mérési eredményeit mutatja be. Látható hogy a csak NaOH oldatot tartalmazó mintákban gyorsan nagy mennyiségű szennyező képződött, 4 nap alatt a radiokémiai tisztaság 30 %-ra csökkent. A 14. és 21. nap között ez az érték gyakorlatilag nem változott. Az 5 mg/ml-es nátrium-hidrogénkarbonát oldatot tartalmazó minták radiokémiai tisztasága is jelentősen romlott a kezdeti időszakban, de 4 nap után csak 24 % volt a szennyezők mennyisége. A 14. napra azonban a szennyezők mennyisége elérte a másik oldat esetében tapasztalt értéket. 2 mg/ml NaOH 5 mg / ml NaHCO3 1 nap

Mérési eredmények A szennyező azonosítása és mennyiségének időbeli változása 2 mg/ml-es NaOH oldatok kromatogramjai Radiokémiai szennyezők [%] Idő 2 mg/ml NaOH 5 mg / ml NaHCO 3 1 nap 5 2 nap 11 1 47 10 4 70 24 14 83 8 9 82 98 Ez az ábra szemlélteti, hogy a csak NaOH-t tartalmazó mintákban hogyan változott a szennyezők mennyisége az idő múlásával a 21 napos vizsgálat ideje alatt. Amint azt a kromatogramok mutatják, a szennyezés a felcseppentés helyén jelentkezett. Ninhidrin-próbával azonosítottuk, hogy a szennyező anyag jóddal jelzett zselatin. 1 nap 2 nap 3 nap 21 nap

Mérési eredmények A szennyező mennyiségének időbeli változása A most látható ábra bemutatja a jelzett zselatin mennyiségének növekedését az egyes jódoldatok esetében. Látható, hogy a nátrium-tioszulfátot tartalmazó oldatok kevésbé rontották a radiokémiai tisztaságot, mint azok, amelyek nem tartalmazzák ezt az anyagot. Az is megfigyelhető, hogy az az oldat, amely a tioszulfát mellett nátrium-hidrogénkarbonátot is tartqlmazott, nagyobb mennyiségű jelzett zselatin képződését generálta adott idő alatt. Tehát, a nátrium-hidrogénkarbonát jelenléte gyorsította a reakciót ahhoz az esethez képest, amikor ez az anyag nem volt jelen az oldatban. Ugyanakkor a 10, 20 és 50 mg/ml-es nátrium-tioszulfát oldatok hatását nem befolyásolta a hidrogénkarbonát jelenléte, mind a 6 esetben 0% volt a radiokémiai szennyező mennyisége 21 nap után. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a nátrium-tioszulfát jelenléte lassítja / megakadályozza a kapszulahéj jelződését jóddal azokhoz az esetekhez képest, amikor ez az anyag nincs jelen a jódoldatban. Mivel a nátrium-tioszulfát redukálószer, valószínűsíthető, hogy valamilyen oxidatív folyamat következtében jöhet létre a jelzés, amelyben a levegő oxigénje is szerepet játszhat. 2 mg/ml NaOH 5 mg/ml NAHCO3 2 mg/ml Na2S2O3 2 mg/ml Na2S2O3 és 5 mg/ml NAHCO3

Mérési eredmények NaHCO3 tartalmú oldatok Kettős csúcs jelenik meg 14 napos, 5 mg/ml-es NaHCO3 oldat kromatogramja A NaHCO3 tartalmú oldatok estében azt tapasztaltuk, hogy a szennyező csúcs nem egységes. A kromatogramokon kettős csúcsok voltak megfigyelhetőek. Ennek magyarázata az lehet, hogy maga a zselatin sem egységes anyag, hanem nagymolekalsúlyú vízoldható fehérjék heterogén keveréke. A szennyező kialakulásának mechanizmusára és arra, hogy mely csoportjai jelződnek meg a zselatinnak, ez a kísérletsorozat nem ad magyarázatot, ennek meghatározása és bizonyítása további vizsgálatokat igényel.

Következtetések Jódoldat + zselatin kapszulahéj Jóddal jelzett zselatin képződése Radiokémiai tisztaság csökken Ezt a hatást kiküszöböli: Na2S2O3 Megfelelően nagy Na2S2O3 koncentráció esetén igaz (küszöbérték az adott típusú zselatinkapszulára és jódoldatra) A vizsgált anyagok esetében 10 mg/ml Na2S2O3 koncentráció esetén már teljesül Amennyiben a Na2S2O3 koncentráció kisebb, a hatás nem szűnik, de mértéke kisebb, és ezt rontja a NaHCO3 jelenléte A jódoldat és a zselatin kapszulahéj között kialakuló kölcsönhatás során jóddal jelzett zselatin képződik. A jelzett zselatin a gyógyszer radiokémiai tisztaságát csökkenti, ezért képződését meg kell akadályozni. Ez elérhető azzal, hogy Na2S2O3-ot tartalmazó jódoldatot használunk a gyártáshoz. Így bebizonyosodott, hogy a Na2S2O3 nem csak a szervetlen szennyezők (pl. jodát) képződését akadályozza meg. Azonban a Na2S2O3 csak egy küszöb-értéke felett fejti ki hatását, ez a vizsgált anyagok esetében 10 mg/ml koncentráció volt. Ha a Na2S2O3 koncentrációja ennél kisebb, a jelzési reakció lassabban ugyan de bekövetkezik. A jelzést gyorsítja ha az alacsony Na2S2O3 koncentráció nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétével párosul.

Összefoglalás A jódoldat és a kapszulahéj között van kölcsönhatás. Befolyásolja a radiokémiai tisztaságot - de ez a hatás megszüntethető. A legkedvezőbb oldatösszetétel:  10 mg/ml Na2S2O3 Megvizsgáltuk, hogy a jódoldatok összetételének milyen hatása van a jódkapszulák radiokémiai tisztaságára. Tízféle oldat felhasználásával bebizonyosodott, hogy az oldat és a kapszulahéj közötti kölcsönhatás befolyásolja a radiokémiai tisztaságot. Megállapítottuk, hogy ezt a hatást ki lehet küszöbölni azzal, hogy olyan jódoldatot alkalmazunk, amely tartalmaz Na2S2O3-ot legalább 10 mg/ml-es koncentrációban. A reakciómechanizmus meghatározása azonban további vizsgálatokat igényel.

Köszönöm a figyelmüket!