A Down szindróma (DS) szűrési eredményei a VRONY adatai alapján Béres Judit, Valek Andrea és Métneki Júlia OSZMK Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya Budapest, 2011. március 11.

DS gyakorisága 1970-2009 között a VRONY adatai alapján 2005: 1,9 ezrelék 2009: 1,6 ezrelék 2009: 0,86 ezrelék

Élveszületések az anya korcsoportja szerint 1000 megfelelő korú nőre vonatkoztatva

Az anyai életkor megoszlásának alakulása a KSH adatai alapján 1990-2009 között % 20,7 15,0

35 éven felüli szülőnők %-os aránya 2001-2009 2009 - 35 éven felüli anyák száma: 14.471 (45 év felett: 81, 50 év felett: 3 anya)

DS gyakorisága 2001-2009 Születés-szám 877.744 DS regisztrált száma 1.558 Gyakoriság: 1,78 ezrelék

Down szindróma, 2009 Ebből Élveszületett Halvaszületett Prenatálisan diagnosztizált (25. gesztációs hét előtt) és bejelentett 123eset 60,6 % Ebből Élveszületett Halvaszületett Kimenetel ismeretlen 3 eset 1 eset 4 eset Spontán vetélés 0,5 % Élveszületéskor bejelentett 79 eset 38,9 % Prenatálisan diagnosztizált a 24. terhességi hét után Ismeretlen a prenatális diagnózis időpontja 6 eset Összesen bejelentett 203 eset 100 %

Prenatálisan felismert DS aránya, 2001-2009

Prenatálisan felismert DS aránya anyai korcsoportonként, 2009

Bejelentett Down szindróma prenatális felismerésének aránya régióként, 2009 (VRONY) 6/17 35% 16/28 57% 54/75 72% 7/12 58% 13/21 62% 15/25 60% 11/24 46% szignifikánsan alacsonyabb szignifikánsan nincs eltérés szignifikánsan magasabb Országos: 123/203 60,6%

DS szűrési protokoll Klinikai Genetikai Szakmai Kollégium a Szülészeti-Nőgyógyászati Szakmai Kollégiummal egyeztetve kidolgozta az „Eü Minisztérium szakmai protokollja a Down-kór prenatalis szűrése és diagnosztikája” c. protokollt (2008.dec.31; 2012.dec.31. I. Módosított változat)– NEFMI honlap - a terhesek ellátására vonatkozó szabályozást tartalmazza Ellentmondás: „jelenleg a biokémiai szűrés nem tartozik a terhes-gondozás rutin protokolljába” – szűrési eljárások között szerepel. Kinek a kompetenciája????

Szűrőmódszerek hatékonysága Változó hatékonyság. Detekciós ráták, 5% álpozitív arány mellett (protokoll szerint) Anyai életkor alapján: kb. ≅15-30% Anyai életkor és az anyai vér tripla tesztje:≅50-55% Anyai életkor és kvartett teszt: ≅60-65% Ultrahangszűrés a második trimeszterben:40-45% Anyai életkor és tarkóredő (11-13. hét): ≅70-75% Anyai életkor, tarkóredő és béta HCG és PAPP-A: ≅80-90% (VRONY alapján: 60%) Szűrőtesztek (nem invazív módszerek) célja: a küszöbértéket meghaladó értékek kiszűrése hatékony tesztekkel Hatékonyság – minél kisebb az ál-pozitívok és ál-negatívok aránya Szűrőteszt nem diagnózis, csak a gyanút veti fel. Definitív diagnózishoz invazív vizsgálat szükséges.

Kockázatbecslés Invazív eljárás mikor jön szóba? magas kockázat esetén („high risk”): beavatkozási küszöbérték („cut off”) 1:250 felett (korábban 1:150) - 35-37 év között - 1:150 érték feletti kockázat esetén - 1:150 alatt – saját költségre elvégezhető bárkinél, pozitív dg. esetén költség-visszatérítés

Jelen helyzet Nincs egységes szűrési rendszer, számos szűrési szolgáltatás létezik Protokoll szerint -„szűrést végző laboroknak követni kell az eseteket és rendszeresen ellenőrizni kell a diagnózist, hány DS dg-tak, hányat nem” Laborok igénylik ezt a visszajelzést – adott esetek azonosítása nem volt kivitelezhető. Szűrést végző laborok értékelése szempontjából meg kellene adni - az ál-pozitív arányt (specificitás: szűréssel pozitív, de citogenetikailag nem 21-es triszómiások száma az összes szűrt eseten belül) - detekciós rátát (szenzitivitás: valósan pozitív tesztek gyakorisága a kromoszómálisan igazolt (valósan pozitív és ál-negatív) 21-es triszómiás magzatokhoz viszonyítva)

Probléma-felvetés VRONY adatai szerint a DS szűrése nem megfelelő elméletileg 80-90% – gyakorlatilag 60% hatékonyság Szükségszerű kideríteni, milyen hiányosságok állhatnak a háttérben - hiányos prenatalis bejelentés a VRONY-ban - „Down protokoll” ismeretének a hiánya - személyi, infrastrukturális, technikai feltételek hiánya - működési költségek hiánya Okok vizsgálata: az OSZMK DS audit elvégzésének szükségességét veti fel

DS audit vizsgálat célja bejelentés minőségének javítása A várandósok prenatalis szűrésben való részvételi aránya és a szűrés eredményeinek felülvizsgálata a különböző szűrési módszerek és szűrést végző intézmények/laborok hatékonyságának elemzése ál-negatívok, ál-pozitívok számának megismerése, majd csökkentése, detekciós ráta meghatározása a „téves” dg-ok okainak feltárása a szűrés hatékonyságának növelése érdekében pozitív diagnózis esetén a szüléssel végződő esetek arányának felderítése

DS AUDIT tervezett menete Down audit lap elkészítése Adattartalom: Valamennyi DS-val született esetnél az elvégzett prenatalis szűrési (ultrahang, biokémiai) és diagnosztikai eljárások eredményeinek kitöltése a kockázati érték megadásával. Az audit módja: a szerkesztett adatlap on-line kitöltése Vizsgáltak köre: 2008.01.01. és 2009.12.31. között DS-val élve születettek. A VRONY-ba 2008-2009-ben DS-val bejelentett, élve született esetek leválogatása. kiegészítve a Down Alapítvány, Down Egyesület, genetikai centrumok, kardiológiai intézmények adatbázisával, védőnők bevonásával. Vizsgálati módszer: statisztikai értékelése Az auditban résztvevők köre: DS szűrést végző szülészetek, genetikai tanácsadók, magzati UH dg-val foglalkozó, valamint biokémiai szűrést végző intézmények. Szakmai koordinálás: OSZMK Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya

Köszönjük a figyelmet!!!

- nem-invazív, szűrő módszerek DS prenatalis szűrése A DS prenatális felismerése - nem-invazív, szűrő módszerek - invazív, diagnosztikus módszerek, lehetőségként ajánlott 35. év feletti anyák: kockázat: 0,3% 40. év feletti terhesek: kockázat: 1-4%

Prenatális genetikai eljárások a DS szűrésére Nem-invazív eljárások (szűrés) Invazív eljárások (diagnosztika) - mintavétel citogenetikai vizsgálat céljából - mintavétel molekuláris genetikai vizsgálat - fluorescens PCR, kvantitatív valós idejű PCR, in situ hibridizáció céljából trimeszter: I. trimeszter: - Ultrahangszűrés: tarkóredő vastagság Chorionbiopszia - Anyai vér biokémiai markerei (szabad ß-hCG, PAPP-A) II. trimeszter II. trimeszter - Ultrahangszűrés Chorionbiopszia - Anyai vér biokémiai markerei: Amniocentesis (AFP, szabad ß-hCG, E3, Inhibin-A) Chordocentesis

Down-kór szűrése ultrahangvizsgálattal Ultrahangszűrés az első trimeszterben (11-13. hét) nuchalis oedema („nuchal translucency”: NT) tarkótáji ödéma vagy a tarkóredő vastagságának növekedése kromoszóma rendellenességre hívhatja fel a figyelmet - 3 mm vagy annál vastagabb NT - prenatális genetikai központba kell irányítani a terhest, magzati kromoszóma vizsgálat ajánlott Ultrahangszűrés a második trimeszterben nyaki redő megvastagodás (a második trimeszterben 5 mm felett) Egyéb ultrahang gyanújelek (felsoroltak közül kettő együttes megléte indokolja a magzati kromoszómavizsgálatot)

DS kockázatszámítás Az AFP önmagában nem alkalmas kockázatbecslésre!!! A DS aktuális kockázatának számítása a vizsgált markerek számítógépes elemzése alapján történik (speciális software program: Európai szabvány CE standard) Alap (vagy háttér) kockázat: anyai életkor a szüléskor + adott terhességre specifikus tényezők (protokoll) terhesség kora korábbi terhességben előfordult un. előzetes triszómia UH vizsgálattal megállapított NT érték anyai vér PAPP-A és szabad beta-HCG koncentráció (kombinált) Az AFP önmagában nem alkalmas kockázatbecslésre!!!

Genetikai Tanácsadás DS szűrése során Az eredmények elemzését, a szülők tájékoztatását, az invazív vizsgálat felajánlását, az invazív vizsgálat eredményének közlését genetikai tanácsadás keretében csak genetikai szakképesítéssel bíró szakember végezheti; A tanácsadás során a szülőknek írásos tájékoztatót is kell biztosítani, akik ennek elolvasása után nyilatkoznak, hogy a tájékoztatást megértették és a szűrésbe, ill. az invazív vizsgálatba beleegyeznek, vagy azt visszautasítják; A szűrésben való részvétel nem kötelező, de a beleegyező/elutasító nyilatkozat aláírása szükséges. Külön tanácsadást kell nyújtani a vizsgálatok előtt a beavatkozásokba való beleegyezés elősegítésére, és a vizsgálat után az eredmény közlésére.

Invazív vizsgálat Magyar törvénykezés szerint genetikai indok alapján a terhesség a 20. terhességi hétig szakítható meg invazív vizsgálat a 20. terhességi hétig kezdeményezhető és pozitív esetben kivételesen a 24. hétig elvégezhető Az invazív vizsgálatok mintavételének módszerei Chorionboholy-mintavétel vagy chorionbiopszia (11. terhességi héttől) vetélési kockázat: 1% (+2% háttérkockázat); téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1% Amniocentézis: magzatvíz vétel (16-20. terhességi hét között) vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,1-0,4%. Magzati (köldök)vérvétel: chordocentézis vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1%. A magzati minta cytogenetikai feldolgozása (gyorsdiagnosztikai módszerek)

Down-kór szűrése az anyai szérum biokémiai markereivel Biokémiai szűrés az első trimeszterben PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) és a szabad béta HCG – - önmagában alacsony hatásfok: 55% - UH vizsgálat NT értékével együtt: 85% Biokémiai szűrés a második trimeszterben - tripla teszt: alpha-fetoprotein (AFP), a human Chorialis Gonadotropin (hCG), a szabad oestriol (E3) együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás - kvartett teszt: az AFP, a hCG, az E3 és az inhibin-A együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás ------------------------------------------------------------------------------------ - integrált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + kvartett teszt - kombinált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + szabad beta-hCG

A genetikai tanácsadó orvos feladatai • a rendellenesség tüneteinek, prognózisának, a kialakulás okának ismertetése; • a prenatális szűrővizsgálatok fajtáinak ismertetése; • a szűrési eredmények, a családi adatok és előzmények alapján a háttér-, ill. a valós kockázat meghatározása, értelmezése; • az invazív mintavétellel járó prenatális cytogenetikai vizsgálat lehetőségének a felajánlása az indikációs listában felsorolt esetekben, a kockázat-haszon mérlegelése, a döntési lehetőség megadása a tanácsot kérőnek; • a szűrési eredménytől függetlenül invazív vizsgálat elvégzésére irányuló szülői kérés esetén az előny/kockázat korrekt bemutatása; • pozitív diagnosztikus eredmény esetén a terhesség sorsáról való döntés elősegítése;

Javallatok a magzati kromoszómavizsgálat elvégzéséhez • idős anyai életkor (>35 év); • 3 mm vagy annál vastagabb első trimeszteri tarkóredő; • egyik szülő kiegyensúlyozott transzlokáció hordozó; • egyik szülő gonosomalis aneuploidiában szenved; • előző terhességből született gyermekben nem öröklődő kromoszóma rendellenesség előfordulása; • anyai szérum biokémiai markerek meghatározása alapján készült tripla vagy kvartett teszt kockázat meghaladja az 1:150-t; • kromoszóma rendellenességre gyanús II. trimeszterbeli ultrahang lelet • fokozott szülői aggodalom (pszichés okokból a szülőnek joga és lehetősége van kérni az invazív vizsgálatot kisebb kockázat esetén is)