Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat Egyensúlyban a szervezet magas rizikójú betegek legkorszerűbb gyógyszeres kezelése Dr Bártfai Ildikó Ferencvárosi Egészségügyi Szolgálat Kardiológia Budapest

III. Terápiás Konszenzus Konferencia 2007. Budapest Érthető, hogy a III.Terápiás Konszenzus Konferencia a metabolikus szindrómát a tünetmentes, nagy kockázati kategóriába sorolta, ahol a terápiás célértékek alacsonyabbak, mint a közepes, vagy alacsony kockázati kategórában javasoltnál.

A cardiovascularis continuum Myocardialis infarctus Coronaria thrombosis Arrhythmia izomvesztés Adrenerg RAAS Myocardialis ischaemia Remodelling Neurohumorális aktiváció Koszorúér betegség Kamradilatáció Atherosclerosis Bal kamra hipertrofia A kardiovaszkuláris continuum elv azt jelenti, hogy a kardiovaszkuláris betegségek progressziója egymással szorosan összefüggő kardiovaszkuláris események sorozatából áll. A folyamatot neurohumorális rendszerek – pl. adrenerg, renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer - aktivációja tartja fenn. Fő kérdések: Az alkalmazott (antihipertenziv) szer rendelkezik-e azokkal a sajátosságokkal, amelyek révén lassitani képes a progressziót ? A kezelés betegségprogressziót lassitó hatása megjelenik a klinikai vizsgálatokban a végpontok kockázatcsökkenésében ? Szívelégtelenség Rizikótényezők dohányzás, hipertónia, diabetes, túlsúly Halál Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.

Komplex terápia Gyógyszerek Hypertonia Dyslipidemia KOMBINÁCIÓ ACE gátlók/ARB b-blockolók(carvedilol) Imidasolin agonistsák Calcium antagonisták Diureticumok(indapamid) Alfa-blokkolók Statinok Fibrátok A metabolikus szindróma gyógyszeres kezelése komplex feladat. A diabtes, vagy csökkent glukóz tolerancia mellett a lipid értéke, a vérnyomás normalizálása mellett a fokozott thrombocyta aktivációra is figyelemmel kell lennünk. A vérnyomás célértékének elérése a vizsgálatok szerint csak kombinációban lehetséges. ACEI és Ca antagonista az ASCOT tanulmány ismeretében logikus választás. Amennyiben diureticum adására van szükség, célszerű az anyagcsere semleges indapamidot választani. Hasonlóan előnyös anyagcsere hatással rendelkezik a centrális hatású rilmenidine, mely a betegség patomehanizmusát figyelembe véve is logikus választás. Insulin Metformin Thiazolidindionok Suflonylureaák Nonsulfonylurea Secretagogok Thrombocyta Activatio és Aggregatio Hyperglykaemia Insulin Resistencia Aspirin Clopidogrel Ticlopidine

Hypertonia = Hgmm ?! Hypertonia = Syndroma !

Clopidogrel loading dose – bigger is better? Time after administration (hours) 4 24 48 20 40 60 80 100 20µmol ADP-induced platelet aggregation (%) Ticlopidine 2x 500mg, then 250 bd (n=10) Clopidogrel 300mg, then 75mg od (n=10) Clopidogrel 600mg, then 75mg bd (n=10) Müller Heart 2001;85;92-3

PCI-CURE – long-term results Placebo + ASA 0.15 0.10 0.05 0.0 100 200 300 400 Days of follow-up 12.6% 8.8% P = 0.002 N = 2658 Cumulative Hazard Rate 31% RRR Composite of cardiovascular death or MI from randomization to end of follow-up Clopidogrel + ASA Δ2.8% Caveat - PCI-CURE was not a randomised trial Mehta Lancet 2001;358:527

Stroke 9/4 Hgmm  28% relatív rizikócsökkenés (fatális és nem fatális) 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 28% relatív rizikócsökkenés 95%CI: 17-38% P<0,0001 Placebo Aktív szer* Szövődményt elszenvedettek részaránya 9/4 Hgmm  1 2 3 4 A kezelés időtartama (év) * Aktív kezelés: Coverex 4 mg ± indapamid 2,5 mg (ill. Japánban 2 mg). Lancet 2001;358:1033-1041.

Hypertoniás / normotenziós Aktív kezelés előnye Placebo kezelés előnye Rizikó-hányados (95%CI) Stroke-ok Aktív* Placebo Stroke Hypertoniások 163 235 Normotenziósok 144 185 Összesen 307 420 Jelentős vascularis események Hypertoniások 240 331 Normotenziósok 218 273 Összesen 458 604 32% (17-44%) 27% (8-42%) 28% (17-38%) 29% (16-40%) 24% (9-37%) 26% (16-34%) 0,5 1,0 2,0 * Aktív kezelés: perindopril 4 mg ± indapamid 2,5 mg (ill. Japánban 2 mg) Rizikó-hányados Lancet 2001;358:1033-1041.

HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET: Elsődleges végpontok 14 Placebo Placebo 20 22% Risk reduction RR 0.78 (0.70–0.86) P = 0.001 12 20% Risk reduction RR 0.80 (0.71–0.91) P = 0.0003 10 15 Ramipril 10 mg % Patients 8 Perindopril 8 mg 10 6 4 5 2 1 2 3 4 1 2 3 4 5 Time (years) Time (years) PEACE QUIET 50 30 4% Risk increase RR 1.04 (0.89–1.22) P = 0.6 Quinapril 20 mg 4% Risk reduction HR 0.96 (0.88–1.06) P = 0.43 40 25 30 20 Trandolapril 4 mg Placebo % Patients Placebo 20 15 10 10 5 1 2 3 Time (years) 1 2 3 4 5 6 HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63. Time (years)

Elsődleges végpont 20 %  Placebo Perindopril RRR: 20% p = 0.0003 % CV halálozás, MI vagy szívmegállás évek 2 4 6 8 10 12 14 1 3 5 A kombinált végpont rizikócsökkenése: Placebo 20 %  Perindopril p = 0.0003 RRR: 20% n = 12 218 Placebo csoport, éves eseményráta: 2,4% 12

Alcsoport-elemzés Hypertoniás Nem hypertoniás Diabéteses 0.5 1.0 2.0 Hypertoniás RRR (%) Perindopril jobb Placebo jobb Nem hypertoniás Diabéteses Nem diabéteses Stroke/TIA Nem stroke/TIA 18.6 19.9 18.9 19.0 15.8 13

NO-szintetáz aktivitás (eNOS) PERTINENT PERTINENT: A bradykinin koncentráció és a nitrogén-oxid szintetáz aktivitás változása közötti kapcsolat Bradykinin NO-szintetáz aktivitás (eNOS) 17 % 27 % eNOS expresszió korreláció r=0,43 p0,05 Perindopril kezelt, CAD Zhuo, 2002 Bradykinin és eNOS A PERTINENT vizsgálatban a plazma bradykinin szint emelkedése és a nitrogén-oxid-szintetáz aktivitás növekedése (eNOS) között szignifikáns korreláció volt, megerôsítve azokat a korábbi eredményeket, amelyek szerint ember esetében a coronariabetegek a. mammaria internájában nô az eNOS-protein expressziója a perindoprilkezelés hatására. A magasabb bradykinin szinetek, magasabb nitrogén-oxid szintetáz aktivitást (NO szintézis) és ezzel kifejezettebb endothelprotektív, pleiotrop hatásokat eredményez a perindopril kezelés. Aktív vs placebo változás, p0,05 Aktív vs placebo változás, p0,05 A bradykinin koncentráció emelkedése klinikailag releváns, mert korreláció van a bradykinin szint emelkedése és az eNOS aktivitás növekedése között Ceconi C. et al. : Cardiovasc Res 73 (2007) 237–246, Ceconi C et al.: Eur J Pharmacol 577 (2007) 1–6, Zhuo et al.: Hypertension. 2002;39[part 2]:634-638.)

Elsődleges végpont: Nem-fatális MI, fatális CHD % 5.0 RRR 10 % Atenolol  thiazide (Események száma 474) 4.0 Amlodipine + perindopril (Események száma 429) 3.0 2.0 HR = 0.90 (0.79­1.02) p = 0.1052 1.0 0.0 Év 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 15

Alcsoport-elemzés: összes CV esemény és intervenció Diabeteszes Nem diabeteszes Dohányos Nem dohányos Obez Nem obez Idősebb (>60 év) Fiatalabb (≤60 év) Nő Férfi BKH EKG vagy ECHO alapján Nem BKH EKG vagy ECHO alapján Korábbi vaszkuláris betegség Nincs korábbi vaszkuláris betegség Renális diszfunkció Nincs renális diszfunkció Metabolikus szindróma Nincs metabolikus szindróma Összes beteg 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.50 Amlodipine  perindopril jobb Atenolol  thiazide jobb 16

ONTARGET - Elsődleges végpont Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome in the Three Study Groups Figure 1. Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome in the Three Study Groups. The composite primary outcome was death from cardiovascular causes, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure. The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0801317

2-es típusú diabetes = magas vércukor érték

GIP és GLP-1 antihiperglycaemiás A DPP-4-gátlás fokozza a biológiailag aktív GLP-1 és GIP plazmaszintjét Táplálék DPP-4-gátló DPP-4 enzim GIP és GLP-1 intesztinális felszabadulása After its release from L cells in the distal gut (ileum and the colon), GLP-1 is rapidly degraded by the enzyme DPP-4.1,2 DPP-4 is located in sites such as intestinal and renal brush borders as well as on the capillary surfaces and in a soluble form in plasma.3 DPP-4 cleaves two N-terminal amino acid residues from GLP-1 (7–36).4-6 The N-terminally truncated peptide GLP-1 (9–36) has no insulinotropic activity.3 Like GLP-1, GIP (1–42) is degraded by DPP-4 after its release into the circulation, resulting in formation of an N-terminally truncated form of the peptide GIP (3–42).4 An in vivo study showed that DPP-4 converted more than half of infused GLP-1 and GIP into their truncated metabolites within approximately two minutes of infusion.2 DPP-4 inhibition has been shown to prevent the rapid degradation of the incretins GLP-1 and GIP to their cleaved forms, thus prolonging the survival of GLP-1 and GIP forms which retain activity within the pancreatic islet cells.4,7,8 GIP (1-42) GLP-1 (7-36) GIP (3-42) GLP-1 (9-36) (inaktívak) Gyors lebomlás (percek alatt) GIP és GLP-1 antihiperglycaemiás hatásai Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. References 1. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126–1131. 2. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596. 3. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609–613. 4. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 5. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:4135–4141. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002;51:943–950.

Beta-Cell Function Declines Regardless of Intervention in Type 2 Diabetes Progresszív béta-sejt funkció- csökkenés már a diagnosis felállítása előtt 100 Betegség progresszió 80 60 Beta-Cell Function Declines Regardless of Intervention in Type 2 Diabetes1 This slide shows results from the UKPDS, which investigated beta-cell function of patients with type 2 diabetes who were still on their initial therapy—metformin, a sulfonylurea, or diet—at 6 years. The trends show that beta-cell function, as measured by the homeostasis model assessment beta-cell function (HOMA-B) declined over time regardless of therapy. Indeed these data can be extrapolated to show that the progressive loss of beta-cell function (dashed line) begins years before the diagnosis of type 2 diabetes mellitus is made. For all patients, beta-cell function was assessed using HOMA-B, a mathematical formula that uses the fasting insulin and glucose measurements to assess the degree of beta-cell function (and insulin resistance) that would account for a given person’s set of fasting insulin and glucose levels. Béta-sejt funkció (%)* 40 Sulfonylurea 20 Diéta Metformin –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 A diagnózis felállításától eltelt idő *A Béta-sejtl funkciót HOMA módszerrel mérték UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258. Reference: 1. UK Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: A progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

Add-on Therapy to Metformin Study Metformin terápia mellé adott sitagliptin hatása a 24-órás glukózprofilra Period 1 Metformin 1500 mg/day (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformin 1500 mg/day (n=13) Breakfast Lunch Dinner 240 Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 220 Treatment difference: –32.8 mg/dl (p<0.001)* 200 The 24-hour WMG at the end of period 2 in patients who received placebo during period 2 and sitagliptin in period 1 was substantially lower than the 24-hour WMG at the end of period 1 in patients who received placebo during period 1. This suggests a substantial “carryover” effect of sitagliptin from period 1 still present after treatment with placebo in period 2. Although this could have occurred because of a change in the natural history of the disease, patients had been on a stable dose of metformin and were to have stable glycemic control during the run-in, hence this explanation seems unlikely. For this reason, results of period 1 are the focus of this slide. As shown, combination therapy with metformin plus sitagliptin produced significantly greater improvements in 24-hour WMG than occurred with placebo plus metformin (–32.8 mg/dl; p<0.001).1 The 24-hour profile of mean glucose at week 4 showed that compared with placebo + metformin, sitagliptin + metformin provided substantially lower premeal glucose concentrations and smaller glucose excursions after all three meals.1 180 Glucose (mg/dl) 160 140 120 100 8:00 Day 1 13:00 19:00 0:00 Day 2 7:30 Add-on Therapy to Metformin Study *Least-squares mean difference in weighted mean glucose Reference 1. Data on file, MSD ____________.

amlodipin  perindopril Kevesebb új diabetes % 10,0 Új diabetes mellitus 8,0 -30%  6,0 atenolol  thiazid 4,0 amlodipin  perindopril A modern, ACE gátló és Ca csatorna blokkoló kezelés szignifikánsan csökkentette az újkeletű diabetes előfordulását a hagyományos, béta blokkoló+diureticum terápiához képest. Emellett, minden vizsgált végpontban a modern terápia kedvezőbbnek bizonyult. 2,0 HR = 0,70 (0,63­0,78) p < 0,0001 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 évek amlodipin  perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 atenolol  thiazid 9618 9295 9014 8735 8455 7319 Dahlöf B. et al.: Lancet 366, 895-906, 2005 26

Az ADVANCE vizsgálatban az ACE gátló perindopril és indapamid kombináció az összhalálozás rizikócsökkentése (14 %) mellett elsősorban a kardiovaszkuláris halálozás kockázatának 18 %-os szignifikáns csökkenését érte el.

Az emelkedett szívfrekvencia a CV mortalitás prediktora Framingham Study Életkorhoz igazított halálozási arány 1000 főre Szívfrekvencia (ütés/perc) J Clin Basic Cardiol 2001;4:175-177

hypertonias, diabeteses betegek kezelésében Carvedilol hypertonias, diabeteses betegek kezelésében Inzulin, clamp módszerrel Insulin érzékenységi index Glucose Absolut változás (mmol/l) Absolut változás (pmol/l) 1.0 120 0.03 0.8 80 0.02 0.6 0.4 40 0.01 0.2 0.03 -0.2 -40 -0.01 -0.4 -0.6 Amennyiben bétablokkoló adása indokolt, az alfa+béta blokkoló carvedilol diabeteses, hypertoniás betegek esetében kedvezőbb terápiás választás a második generációs béta-blokkolókhoz képest, mert csökkenti a vércukor és inzulin szintet és javítja az inzulin érzékenységet. Valószínűleg ez elsősorban alfa- blokkoló hatásának tudható be. -80 -0.02 -0.8 -1.0 -120 -0.03 Carvedilol (n=23) Atenolol (n=22) 24 heti terápia Giugliano et al (1997)

A GEMINI vizsgálat igazolta, hogy a carvedilol előnyösebb választás metabolikus szindromában, mert nem befolyásolja, vagy inkább még javítja a lipid és a cukorháztartás paramétereit, szemben a metoprolollal. Beta-blocker cker

Az Indapamid SR hosszú távon sem befolyásolja a zsír és cukorszintet mmol/l 7 6 5 4 3 2 1 6.2 6.2 Össz-koleszterin 6.1 NS NS NS 5.7 5.4 5.4 Éhgyomri vércukor NS Nem csökkenti a HDL-t Trigliceridek 1.7 1.5 1.5 NS NS Ez a vizsgálat megerősíti, hogy az indapamid anyagcsere semleges diureticum: a koleszterin, a trigliceridek és az éhgyomri vércukor szintjei nem változnak. n=324 0 12 hét 52 hét Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684.

ASCOT-LLA Primary endpoint: Non-fatal MI and fatal CHD Amlodipine-based treatment Atenolol-based treatment atorvastatin atorvastatin placebo placebo 16% 53% Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) HR=0.47 (0.32 – 0.69) p<0.001 HR=0.84 (0.60 – 1.17) p=0.30 Hypertonia +  3 CHD rizikó faktor,igazolt CHD nélkül Atorvastatin 10 mg/nap

atheroma térfogatában (mm3) Átlagos LDL-C-csökkenés (%) REVERSAL study – Eredmény Az atorvastatin-csoportban megállt az atherosclerosis progressziója (- 0,4% atheromák téfogatváltozása) 50%-nál nagyobb LDL-C-csökkenéssel megállítható az atherosclerosis progressziója 20 15 10 atheroma térfogatában (mm3) Átlagos változás az 5 Agressív lipid csökkentés Atorvastatin 80 mg/nap Pravastatin 40 mg/nap –5 A REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering) Study alapján az 50%-ot meghaladó LDL-C csökkenés esetén megállhat, sőt vissza is fordulhat az atherosclerosis folyamata. A vizsgálatban 80 mg atorvastatint hasonlítottak összes 40 mg pravastatinnal és az atherosclerosis progressióját intravascularis UH-gal monitorozták. –10 –80 –70 –60 –50 –40 –30 –20 –10 10 20 Átlagos LDL-C-csökkenés (%) Nissen SE, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-1080.

Mérföldkő vizsgálatok Atorvastatinnal Betegek kontinuuma – rizikó súlyossági foka ACS Igen nagy rizikó MIRACL PROVE-IT* Stabil CHD Nagy rizikó REVERSAL ALLIANCE AVERT GREACE* IDEAL TNT CHD rizikó- ekvivalens 4D DM+ESRD ASPEN DM+CHD CARDS DM+ nonCHD SPARCL post-stroke Alacsony/ kp rizikó ASCOT-LLA HT+3 rizikófaktor *nem a Pfizer által kezdeményezett vizsgálatok

”Senki sem tud kimeríteni egy témát; kimeríteni csak a hallgatóságot lehet” Reiners

Köszönöm a megtisztelő figyelmet