Alföldi Sándor dr. Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum A metabolikus szindróma hypertoniájának korszerű kezelése: fókuszban az anyagcsere-semleges kombinációs kezelés Alföldi Sándor dr. Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum Pest-megyei Orvosnapok 2009

Klasszikus és újabb rizikó faktorok Klasszikus rizikófaktorok hiányoznak: CHD betegek 20%-ában, a korai esetek 80%-ában (Braunwald, ESC Congress 2004 )

A koszorúérbetegség fő rizikó tényezői Klasszikus Újabb Változtatható Nem változtatható hipertónia családi anamnézis inzulin rezisztencia (IFG) dyslipidaemia kor hyperuricaemia diabétesz nem Koszorúér Ca score dohányzás CRP elhízás obstr. alvási apnoe inaktivitás újabb lipid és trombogén faktorok (Lp (a), Hcy) Grundy SM, et al. Circulation. 1998; Grundy SM. Circulation. 1999 Braunwald E. N Engl J Med. 1997; Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 1999

KOCKÁZAT BESOROLÁS: nagy kockázatú kategória E. Globális kardiometabolikus kockázatot (KMR) meghatározó tényezők Nagy KMR: legalább 3 a tradicionalis + 1 a feltörekvő kockázati tényezők közül Tradicionalis RF-ok: hypertonia, hypercholesterinaemia dohányzás Feltörekvő RF-ok: visceralis obesitas, inzulin rezisztencia, praediabetes: (IGT vagy IFG), húgysav, gyulladás (hsCRP), alvási apnoe, Lp/a, ApoB, prothrombotikus kockázat (Hcy, fibrinogén) IV. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia,

A metabolikus szindróma új kritériumai: IDF/NCEP-ATP 2005 Abdominális obesitas haskörfogat / (BMI helyett) nő > 88/80 cm ffi > 102/94 cm Hypertriglyceridaemia szérum triglicerid >= 1,7 mM/L Csökkent HDL-koleszterin szint ffi <1,0/0.9 mM/L nő <1,3/1.1 mM/L Hypertonia RR>= 130/85 Hgmm (nondipping) Glükóz anyagcserezavar Plazma glükóz 5,6-7,0 mM/L (vagy OGTT 120 min 7,8-11,1 mM/L) Dx = OBESITAS+>=2 kritérium/bármelyik 3 az 5-ből IDF Global Consensus Statement, 2005 /NCEP-ATP 2005

Metabolikus szindróma: Az inzulin rezisztenciával összefüggő olyan reverzibilis rizikófaktorok halmozódása, amelyek fokozzák a CVD és a 2-es típusú diabetes kockázatát Abdominalis obesitas Öröklődés Inzulin rezisztencia Hyper- tonia Hypertri- glyceridemia Alacsony HDL-C Small, dense LDL Hyper- insulinemia Prae- diabetes hsCRP>2 Hyperurica emia Mikroalbumin uria Oxidatív stressz Endothel dysfunctio Atherosclerosis

Metabolikus szindróma a magyarországi hypertoniás betegek között (IDF), MHT Hypertonia Regiszter 2005

Increasing number of metabolic risk factors predicts the number of cardiovascular (CV) events in individuals with hypertension Schillaci et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:1817–1822.

Relative risks of different cardiovascular disease outcomes associated with the metabolic syndrome 21 prospective studies N = 78 000 Males: 1.5 Females: 2.0 Galassi et al: Amer J Med 2006; 119: 812-819

Factors of global cardiometabolic risk Després and Lemieux: Nature 2006; 441: 881-87

Az antihipertenzív szerek metabolikus hatása

Antihipertenzív kezelés és inzulin szenzitivitás Szel. béta-blokkolók/Átlag Diuretikumok/Átlag ACEi /Átlag Kalciumantagonisták/Átlag AT1 rec. Blokkolók/Átlag Centrális antiadrenerg szerek Alpha1-blokkolók/Átlag -30 -20 -10 10 20 30 % -os változás a kiinduláshoz Lithell H, 2002

Új diabetes és az antihipertenzív szerek 143 153 hypertoniás beteg, 22 antihipertenzív tanulmány metaanalízise Elliott et al, Lancet 2007; 369: 201–07

DIURETIKUMOK (DIU)

A diuretikumok és a glykaemia hypokalaemia révén gátolhatják a pancreas inzulin szekrécióját RAS aktivációval és a vázizmok vasoconstrictiójával fokozzák az inzulin rezisztenciát e hatásaik dózisfüggőek

Diuretikumok és a lipidek Dózisfüggően fokozzák: az össz- és az LDL-koleszterint (≤10%) a triglicerid szintet (5-15%-kal) (Kasiske et al, Ann Intern Med 1995;122:133–141, Maitland-van der Zee, Journal of Human Hypertension (2001) 15, 701–705)

Diuretikumok és a húgysav /fibrinogén szint Fokozhatják a szérum húgysav és fibrinogén szintet, és ez mérsékli a cardiovascularis protektív hatásukat (SHEP investigators, Arch Intern Med 1998;158:741±751, Papdakis, Clin Appl Thromb, Hemost, 2005;11: 139-46).

Újkeletű 2-es típ. diabetes tiazid diuretikumokkal RRI ALLHAT (ACEi, CCB, vs DIU) + 34/13% ANBP2 (ACEi vs. DIU) + 31% SCOPE (ARB vs. DIU) + 20% (NS) INSIGHT (CCB vs DIU nagy) + 24% INVEST (CCB+ACEi vs DIU kis+BBL) + 29%

Nem minden diureticum egyforma: indapamid

Glükóz anyagcserére semleges diabéteszes hipertóniásokban is Se. glucose HbA1 220 200 180 160 140 120 12 11 10 9 8 7 6 NS mg/100mL % NS NS 0 8 16 24 0 8 16 24 hetek hetek 2 órás postprandialis se. glucose Éhomi se. glucose HbA1c Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Hypertension. 1985;7:157-160. Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001 22 22 22 22

Lipidekre semleges Indapamid SR 1.5 mg/nap Alacsony dózisú diuretikum (HCTZ < 25 mg/d) Nagy dózisú diuretikum (HCTZ 50 mg/d) ** 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 ** Az alapértéktől való eltérés (%) * * * P <0.05 **P <0.01 n=1547 beteg NS NS össz. koleszterin trigliceridek Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001 . 21 21 21 21

Balkamra hipertrófia csökkentése 158 160 150 140 130 120 110 100 - 13.3%* 137 LVMI csökkenés(g/m2) n=197 beteg * P <0.001 P=0.013 Kiindulás 6 hónap Gosse et al, J Hypertens, 18:1465-1475; 2000. 19 19 19 19

NESTOR: Indapamid hatása a microalbuminuriára diabeteses nephropathiában 8 * * Indapamid 1.5 mg 6 6,16 6,17 Enalapril 10 mg ** A/C (mg/mmol) * p<0,01 ** p=0,012 (ekv. teszt) 4 4,03 3,74 2 Kezelés előtt Kezelés után NESTOR Study, J Hypertens 22: 1613-22, 2004

BÉTA BLOKKOLÓK (BBL)

A béta-blokkolók metabolikus hatásai PTF↓ → reflexes perifériás vasoconstrictio → vázizomzat mikrocirkulációja romlik → inzulin rezisztencia máj glükóz felvétele↓ → hyperglykaemia Testsúly↑ (β-receptorfüggő lipogenezis) Pancreas: glükóz stimulálta inzulin szekréciója (β2)↓ → hyperglykaemia A lipoprotein lipáz gátlása → triglicerid ↑ (20-30%)

ARIC Study: Newly developed diabetes mellitus in 12,550 patients ARIC Study: Newly developed diabetes mellitus in 12,550 patients. Effects of BBL New DM/ 1000 pts years 73,5 BBL vs no treatment in HTN RRR=+28% 40 p<0.05 35 30 25 HTN 20 15 10 5 No Th BBL ARIC Study, Gress et al.: NEJM, 2000; 342:905-12.

Béta-blokkolók hatása az inzulin szenzitivitásra Carvedilol Nebivolol Pindolol Metoprolol Atenolol Propranolol -40 -30 -20 -10 10 20 Százalékos változás (%) Mod. Jacob S et al. Am J Hypertens 1998

GEMINI Study Metoprolol Carvedilol

Nebivolol vs metoprolol hatása az IR-ra hypertoniában Turgay et al, J Hypertens, 2006; 24: 591–596

Kalcium-antagonisták

Az új 2-es típusú diabetes kockázata: kalcium-antagonisták vs RAS blokkolók

RAS-GÁTLÓK (ACEi, ARB)

ACE-gátlók/ARB-k hatásai az inzulin szenzitivitásra Haemodinamikai hatások: javítják a vázizomzat és a pancreas B sejtjeinek vérellátását: Fokozzák az inzulin felszabadulást Fokozzák a glükóz felvételt Jelátvitel: fokozzák a glucose transporter-4 protein expresszióját a vázizomban Adipokinek: fokozzák az adiponectin és leptin hormon szintjét, ezzel az inzulin szenzitivitást Bradykinin: fokozza az insulin jelátvitelt (IRS-1 a vázizomzatban fokozza az NO szintet, ami javítja a glükóz transzportot és felvételt

ACE-inhibitor kezelés esetén Az új 2-es típ. diabetes ACE-inhibitor kezelés esetén RRR CAPPP (capto vs. BBL+DIU) - 30% HOPE (rami vs. plac.) - 33% ALLHAT (lisino/amlo, vs DIU) - 34/13% ANBP2 (enala vs. DIU) - 31% PEACE (trandola vs. plac) - 17% ASCOT (peri+CCB vs BBL+DIU) - 32% CHARM Added (ACEi +ARB) vs.plac. - 40%

Az új 2-es típusú diabetes kockázata ARB kezelés során RRR LIFE (ARB vs. BBL) - 25 % SCOPE (ARB vs. DIU) - 20% VALUE (ARB vs CCB) - 23% ALPINE (ARB+CCB vs DIU+BBL) - 88% CHARM (ARB vs. plac) - 22% TRANSCEND (ARB vs. plac) -15% (NS) PROFESS (ARB vs. plac) -18% (NS) CHARM Added (ARB+ACEi) vs.plac. - 40%

A RAS-gátló-CA kombináció jelentősége metabolikus szindrómában

New-onset diabetes mellitus ASCOT New-onset diabetes mellitus % 10.0 Atenolol  thiazide (No. of events = 799) 8.0 RRI + 30 % 6.0 Amlodipine  perindopril (No. of events = 567) 4.0 2.0 HR = 0.70 (0.63­0.78) p < 0.0001 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenolol  thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319

STAR: Development of new-onset diabetes* More than two times as many patients in the losartan/HCTZ group developed new-onset diabetes than in the verapamil SR/trandolapril group* N=240 IGT+hypertension P=0.002 P=0.048 30 P=0.007 25/94 25 20/83 20/93 20 Verapamil SR/trandolapril 15 10/72 % of patients 10/91 Losartan/HCTZ 10 6/86 5 Week 12 Week 52 End of study** New-onset diabetes T/V 11.0% vs. L/H 24% P = 0.002 Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597 .

CV mortality % HR = 0.76 (0.65­0.90) p = 0.0010 Years 3.5 3.0 2.5 2.0 Atenolol  thiazide (No. of events 342) 3.0 2.5 2.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 263) 1.5 1.0 HR = 0.76 (0.65­0.90) p = 0.0010 0.5 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9544 9441 9322 9167 8078 Atenolol  thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975

Fatal and non-fatal stroke % 5.0 Atenolol  thiazide (No. of events 422) 4.0 3.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 327) 2.0 HR = 0.77 (0.66­0.89) p = 0.0003 RRR: 23 % 1.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9483 9331 9156 8972 7863 Atenolol  thiazide 9618 9461 9274 9059 8843 7720

ACCOMPLISH: Az elsődleges végpont Kaplan Meier görbéje ACEI / HCTZ CCB / ACEI 20% RR csökkenés n=650 HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90) n=526 Kumulatív esemény ráta p = 0 .0 2 Visszatérve az ACCOMPLISH vizsgálat fő kérdéséhez. Mint az korábban említettem már, a vizsgálatot 3,5 év után idő előtt lezárták. A RAASi/CCB fixkombináció javára ugyanis olyan jelentős különbség – 20%-os csökkenés – mutatkozott a RAASi/HCTZ csoporthoz képest az összetett KV M&M végpontban, hogy etikai okokból kellett megszakítani a vizsgálatot. Ez azt jelenti, hogy a RAAS-gátló mellett a CCB-ot is tartalmazó fixkombináció hatékonyabbnak bizonyult a RAAS-gátló mellett thiazid diuertikumot tartalmazó gyógyszerkombinációnál a szív-és érrendszeri halálozás és betegségek csökkentésében. A CV morbiditás/mortalitás első eseményéig eltelt idő (napok) 42

ACCOMPLISH: Primer és szekunder végpontok Risk Ratio (95%) Composite CV mortality/morbidity Primary revascularization Hard CV endpoint (CVD, MI, stroke) All cause mortality 0.80 (0.72–0.90) 0.79 (0.68–0.92) 0.80 (0.68–0.94) 0.90 (0.75–1.08) 0.5 1.0 2.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 43 43

A perindopril-indapamid fix kombináció jelentősége metabolikus szindrómában

ADVANCE: a vérnyomás-csökkentés és intenzív vércukor-kontroll hatása (randomizált, prospektív vizsgálat 2-es típusú cukorbetegek [n=11.140] bevonásával Az ACE-gátló perindopril és a diuretikum indapamid fix kombinációjának hatása a nagy cardiovascularis események alakulására

Perindopril-Indapamid Átlagvérnyomás (Hgmm) Vérnyomás-csökkenés 165 Placebo Perindopril-Indapamid 155 145 – 137 Hgmm 145 Systolés 135 Δ 5.6 Hgmm (95% CI 5.2-6.0); p<0.0001 125 Átlagvérnyomás (Hgmm) 115 105 95 81 – 78 Hgmm 85 Diastolés 75 Δ 2.2 Hgmm (95% CI 2.0-2.4); p<0.0001 65 R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (Hónap)

Kombinált primer végpont Nagy macro- vagy microvascularis történés 20 Placebo Perindopril-Indapamid kumulatív incidencia (%) 10 Relatív kockázatcsökkenés 9%: 95% CI: 0 - 17% p=0.041 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (hónap)

Perindopril-Indapamid Összmortalitás 10 Placebo Perindopril-Indapamid Kumulatív incidencia (%) 5 Relatív kockázatcsökkentés 14%: 95% CI 2-25% p=0.025 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (Hónap)

A jótékony hatás egyaránt megmutatkozott minden alcsoportban. ADVANCE: CV események A perinopril-indapamid kezelés 2-es típusú cukorbetegek esetén: 18% -kal csökken a CV halálozás 9% -kal csökken a nagy vaszkuláris események száma 14% -kal csökken a koronáriaesemények száma A jótékony hatás egyaránt megmutatkozott minden alcsoportban.

Összes renalis esemény Renalis események Eseményszám Per-Ind Placebo Előny Előny Relatív kockázat- csökkenés (95% CI) (n=5,569) (n=5,571) Per-Ind Placebo Összes renalis esemény 1243 1500 21% (15 - 27)* Új vagy romló nephropathia 181 216 18% (-1 - 32) Új microalbuminuria 1094 1317 21% (14 - 27) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio *2P=<0.01

(LIFE) (HYVET ADVANCE) (ACCOMPLISH) (STAR)

A béta-blokkoló és diuretikum kezelés által 10%-kal fokozott éhomi vércukor szint a myocardium infarctus kockázatátt 22%-kal növelte 17 éves követés során A vércukor a kiindulási serum proinsulin kvartilisai és hypertonia kezelés szerint ULSAM Study N=2841 férfi Követés: 17 év vércukor  HR=1.50 atherogén index  HR=1,32 MI  HR=1.59 Increase in blood glucose during antihypertensive treatment was a significant, independent risk factor for myocardial infarction in men with an insulin resistant state at baseline We investigated the impact of variations in fasting blood glucose, blood pressure, and body mass index between the ages of 50 and 60 on the risk of developing a myocardial infarction after this 10 year period (mean follow up 17.4 years) in a population based sample of men The Uppsala longitudinal study of men is a population based study aimed at identifying risk factors for cardiovascular disease. 2322 (82%) of the 2841 invited men participated. Intact and 32- 33 split proinsulin, by using the two site immunometric assay technique Participants who developed myocardial infarction after the age of 60 (n=253 over the 17.4 year follow up) showed a significantly larger increase in fasting blood glucose than those who did not develop myocardial infarction (0.28 (SD 1.61) mmol/l v 0.04 (0.94) mmol/l, P=0.001). The incidence of myocardial infarction was significantly higher in men treated for hypertension than in those without treatment67/291 (23.0%) v 183/1358 (13.5%), P<0.0001. The men with the highest proinsulin concentrations at baseline showed the greatest increases in fasting blood glucose concentrations between the ages of 50 and 60, especially in the group receiving antihypertensive treatment during this period (figure). A significant relation (r=0.47, P<0.0001) existed between the change in fasting blood glucose and the average of fasting blood glucose at age 50 and 60, indicating that no regression towards the mean occurred. In the multivariate analysis the impact of increase in fasting blood glucose on the risk of myocardial infarction was independent of baseline lipids, fasting insulin and glucose, body mass index, and blood pressure Dunder K. et al., BMJ; 326: 681-684. 2003

Eberly LE et al: Diabetes Care 26:848–854, 2003 MRFIT: A vizsgálat során kialakult új DM (NOD) az összhalálozás független kockázati tényezője N = 11 645 ffi NOD: 30% Adjusted HR NOD:1.50 (2.1) CVD: 1.92 NOD+CVD: 2.75 CVD: cardiovascularis betegség Eberly LE et al: Diabetes Care 26:848–854, 2003

Összefoglalás A metabolikus hipertónia kezelése során prioritást élvez a megfelelően szigorú vérnyomáskontroll A vizsgálatok szerint a <130/80 Hgmm célértékek eléréséhez >70%-ban kombinált kezelés szükséges A fix kombináció elsőként választása indokolt metabolikus hypertonia esetén A kombinált kezelés során fontos, hogy az alkalmazandó antihipertenzív szerek: hatékonyan csökkentsék a CV kockázatot és ne rontsák/ javítsák a betegek anyagcsere egyensúlyát Vannak bizonyitékok az ACE-gátlók, az ARB-k az indapamid és a vazodilatator béta-blokkolók előnyős hatásait illetően A fix kombinációk közül a perindopril-indapamid különösen kedvező diabeteshez társuló hypertonia esetén

Metabolikus szindrómában a (hang)súly a többszörös kockázati tényezőkön van