Antimikrobás szerek 1. rész. Penicillinek, cefalosporinok, újabb béta laktámok, glikopeptidek Kecskeméti Valéria Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

Béta-laktám antibiotikumok penicillinek carbapenemek kefalosporinok közös hatócsoport: béta-laktám gyűrű hatásmechanizmus: sejtfal szintézis gátlás hatás típus: baktericid antibakteriális hatás: idő-függő különböznek egymástól: affinitásukban a kötőfehérjékhez béta-laktamáz stabilitásban hatásspektrumban farmakokinetikában költségben hasonlóak egymáshoz: - nem érnek el megfelelően magas intracelluláris koncentrációt - az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia béta-laktamáz termelésen illetve kötőfehérje változáson alapszik - viszonylag kevés mellékhatással rendelkeznek - terhességben adhatók - részleges keresztallergia van köztük - részleges keresztrezisztencia - szinergén hatást mutathatnak az aminoglikozidokkal

Penicillinek I. Penicillin G és V, penamedillin (kristályos penicillin, illetve retard készítmények, Vegacillin, Maripen) Gram-pozitív baktériumok ellen hatnak (elsősorban) - megtartották hatékonyságukat a Streptococcus pyogenes ellen, hatástalanok a staphylococcusokkal szemben, - a Streptococcus pneumoniaek kb fele (Magyarországon) kevésbé érzékeny vagy rezisztens penicillinnel szemben - a clostridiumok, spirochéták, Actinomyces spp. változatlanul érzékenyek - Neisseria gonorrheae 15-21% rezisztenssé vált Dozirozás - naponta többször ( rövid felezési idő) - erősen beszűkült vesefunkció esetén dóziscsökkentés szükséges - csak igen nagy dózisban adva érhető el megfelelően magas liquor koncentráció Mellékhatás - allergiás reakciók Indikációs területük: - A csoportú Streptococcus okozta infekciók (tonsillopharyngitis, erysipelas, toxikus shock syndroma), - penicillin érzékeny Streptococcus pneumoniae okozta pneumonia - lues, actinomycosis, Lyme-kór - anaerob streptococcus infekciók

Penicillinek II. Aminopenicillinek ampicillin, amoxicillin, bacampicillin (Ampicillin, Semicillin, Amoxicillin, Penglobe) első szélesített spektrumu penicillinek: Gram-pozitívok mellett (enterococcusok!, Listeria monocytogenes) Gram-negatívok is: E.coli, H.influenzae, salmonellák, shigellák. nagyarányú rezisztencia (béta-laktamáz termelés): E.coli, Moraxella catarrhalis, salminellák H.influenzae, az amoxicillin hatékonyabb a Streptococcus pneumoniae ellen, mint az ampicillin Mellékhatás: rush Indikációs terület: enyhe, középsúlyos légúti infekciók, húgyúti infekciók, B csoportú Streptococcus infekciók, enterococcus infekciók (súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva) Aminopenicillin+béta-laktamázgátló ampicillin+sulbactam (Unasyn) , amoxicillin + clavulánsav (Augmentin, Aktil) a béta-laktamáz gátló kivédi a béta-laktamáz roncsoló hatását, javítja az anaerob ellenes hatékonyságot, de lényegében nem szélesíti az aminopenicillin eredeti hatásspektrumát Indikációs terület: otthon szerzett légúti infekciók, hasi, kismedencei infekciók, húgyúti infekciók, cholecystitis

Penicillinek III. Staphylococcus ellenes penicillin származékok oxacillin (Oxacillin, Prostaphlin), methicillin, nafcillin - stabilak a staphylococcusok által termelt béta-laktamázra -kb 20-ban a staphylococcusok rezisztensek (MRSA) Indikációs terület: staphylococcus infekciók Széles spektrumu penicillinek: carbenicillin, mezlocillin, piperacillin (Pyopen, Baypen, Securopen, Pipril) Hatásspektrum: Gram-negatív baktériumok (Pseudomonas aeruginose is) Béta-laktamáz instabilitásuk miatt sokat veszítettek aktivitásukból Indikációs terület: légúti, intraabdominális infekciókban (elsősorban kombinációkban) Piperacillin+tazobactam (Tazocin) béta-laktamáz stabil, szélesspektrumú antibiotikum Indikációs terület: súlyos légúti, hasi, húgyúti infekciók, nozokomiális infekciók

Kefalosporinok I. Azonosságok Hatásmechanizmus - sejtfal szintézis gátlás Hatócsoport - béta-laktám gyűrű Hatás típus - baktericid Hatás - időfüggő Hasonlóságok Hatásspektrumban: nem hatnak az enterococcusokra, MRSA-ra, anaerobokra (kivétel cefoxitin) Farmakokinetikában:- intracellularisan nem érnek el hatékony koncentrációt - nem metabolizálódnak (kivéve cefotaxim, cefoperazon) - az elimináció fő útja a vese (kivétel cefoperazon, deftriaxon, cefamandol) Jelentősen csökkent vesefunkció esetén dóziscsökkentés lehetséges Rezisztencia mechanizmusokban: PBP változás, pemeabilitás változás, béta-laktamáz termelés Mellékhatásokban: allergiás reakciók, Antabus hatás, hypoprotrombinaemia- cefamandok. Cefoperazon Különbségek: Farmakokinetikában, megoszlás, elimináció sebessége Költségekben Hatásspektrumban: generációk az újabb generációk az előzőkhöz képest veszítenek Gram pozitív ellenes hatékonyságukból, ugyanakkor a Gram negatív spektrum szélesedik

A cefalosporinok előnyei II. tábl. Baktericidek Atoxikusak Staphylococcus-laktamáz bontásának ellenállnak I. generáció Kevéssé allergizálnak Gram-negatív pálcák ellen fokozódó aktivitás és laktamáz-stabilitás II. generáció Cefoxotin: aktív Bact. frag. ellen Gram-negatívok ellen nagyfokú aktivitás és laktamáz-stabilitás Pseudomonas ellen mérsékelt, vagy jó aktivitás III. generáció Kitűnő farmakokinetika: hosszabb kiürülési félidő jó szöveti penetráció

I. generációs kefalosporinok (cefalexin-Pyassan, cefazolin-Toacef) Hatásspektrum: Staphylococcusok Streptococcusok E.coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis a staphylococcusok béta-laktamázéjával szemben stabil a nem penicillin érzékeny pneumococcusokra hatástalan a Gram negatív baktériumok béta-laktamázéi hatástalanítják Indikációs terület: cefalexin: - nem komplikált húgyúti infekciók - enyhe légúti infekciók cefazolin: - steril, tiszta-kontaminált műtétek profilaxisa - enyhe, középsúlyos légúti infekciók - cellulitis

II. generációs kefalosporinok (cefaclor -Ceclor, cefuroxim-axetil - Zinnat, cefuroxim - Zinacef, cefamandol - Mandofkef) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Gram negatív aerob bélbaktériumok a stabilak a leggyakoribb béta-laktamázékkal szemben a cefaclor Gram negatív bélbaktériumokkal szembeni aktivitása az I. generációénak megfelelő Mellékhatás: cefamandol -hypoprothrombinaemia -alkohol intolerancia Indikációs terület: otthon szerzett légúti infekciók húgyúti infekciók bőr, lágyrész infekciók (cellulitis) cholecystitis, cholangitis Cefamycinek (cefoxitin-Mefoxim) Hatásspektrum: II. generációs kefalosporinok + anaerobok (Bacteroides fragilis is) a Gram pozitív coccusokkal, Haemophilus influenzaevel szemben kevésbé hatékony, mint a II. generációs kefalosporinok Indikációs terület: sebészeti intraabdominális infekciók szülészeten, nőgyógyászati infekciók „diabeteses láb”

III. generációs parenteralis kefalosporinok (cefotaxim - Claforan, ceftriaxon - Rocephin, ceftazidim - Fortum, cetizoxim - Epocelin, cefoperazon - Cefobid) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Gram negatív pálcák Staphylococcus ellenes aktivitásuk gyengébb, mint az I., II. generációs kefalosporinoknak a cefotaxim és ceftriaxon hatékony a penicillin rezisztens pneumococcusokkal szemben is (kivéve meningitis) a ceftazidimnek és cefoperazonnak kiemelkedő Pseudomonas aeruginosa ellenes hatékonysága van Mellékhatás: cefoperazon: -hypoprothrombinaemia -alkohol intolerancia Indikációs terület: primer peritonitis (cefotaxim) sebészeti intraabdominális infekciók (anaerob ellenes szerrel kombinálva) súlyos alsó légúti infekciók súlyos komplikált, húgyúti infekciók meningitis (cefotaxim, ceftriaxon) gonorrhoea (cetriaxon) Pseudomonas aeruginosa infekció (ceftazidim, cefoperazon, súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva)

III. generációs oralis kefalosporinok (ceftibuten - Cedax, cefetamet pivoxil - Globocef) Hatásspektrum: Gram pozitív coccusok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Gram negatív bélbaktériumok csak a penicillin érzékeny pneumococcusokkal szemben hatékony egyes Serratia, Enterobacter, Morganella törzsek által termelt szélesített spektrumú béta-laktamázéval szemben is stabilak Indikációs terület: légúti infekciók húgyúti infekciók

A III. generációs cefalosporinok terápiás indikációi IV.tábl. Kórokozó Betegség Beteg Polirezisztens Pyelonephritis Terhes Gram-negatív Meningitis Kora és újszülött bélbaktériumok Pseudomonas Pneumonia Transzplantáltak Vegyes fertőzések Epeútfertőzés Immunszupresszió Gram-negatív onkológiai okból hematológiai szepszis Politrauma endocarditis Fibrosis chron. Cystica endocarditis Súlyos diabetes Újabb béta.laktámok Imipenem: Tienam (Imipenem + cilatatin), Meropenem, Ertapenem Aztreonam

Carbapenemek imipenem, meropenem, ertapenem (imipenem+cilastatin=Tienam, Meronem) Hatásspektrum: Gram+ és Gram- (beleértve Pseudomonas aeruginosa) és anaerobok - nem hatékony az MRSA-val szemben - nincs keresztrezisztencia a carbapenemek és a többi béta-laktám között a Gramnegatívok esetében Farmakokinetika: - az imipenemet a vesében levő dehidropeptidáz elbontja, ezt a cilastatin védi ki, a meropenem önmagában is stabil - a meropenem penetrációja jobb a központi idegrendszerbe Mellékhatás: - imipenem esetében convulsiók, különösen nagyobb dózisok esetén Indikációs terület: - súlyos, életveszélyes légúti, hasi, húgyúti infekciók - polimikróbás kórképek (pl. sebészi peritonitis) -meningitis (meropenem)

Monobactamok Aztreonam Hatásspektrum: Gram negativ baktériumok Gram negativ coccusok Haemophilus influenzae, Pseudomonas (aminglikozidokra rezisztensekre is) Gram negatív bélbaktériumok Gram pozitiv baktériumokraés anaerobokra nem hatékony Kinetika: csak im és iv hat. Magas szérum és szöveti szint. Vesén keresztül ürül Indikációs terület: légúti infekciók húgyúti infekciók bőr-lágyrész fertőzések hasi-kismedencei infekciók posztopertativ fertőzések, szepszis

Glikopeptidek I. (vancomycin - Vancocin, teicoplanin - Targocid) Hatásmechanizmus - sejtfal szintézis gátlás - cytoplasma membrán károsítás - RNS szintézis gátlás Hatás típus - baktericid Hosszú poszt-antibiotikus hatás Hatásspektrum Staphylococcusok Streptococcusok Enterococcusok Corynebacterium Clostridiumok * a methicillin rezisztens staphylococcusokka szemben is hatékonyak * hatékonyak penicillin rezisztens Streptococcus pneumoniaeval szemben (menningitisben is) * enterococcusokra hatásuk bakteriosztatikus * a teicoplanin vancomycinre rezisztens enterococcusokkal szemben i hatékony lehet * staphylococcusokkal, enterococcusokkal szemben aminoglikozidokkal kombinálva szinergén hatásuk van

Glikopeptidek II. (vancomycin - Vancocin, teicoplanin - Targocid) (folyt.) Farmakokinetika oralisan adva nem szívódik fel meningitisben bejut a liquorba vesén keresztül eliminálódik lassú elimináció, különösen a teicoplaninnál Dozírozás - beszűkült vesefunkció esetén dózis csökkentés szükséges (szérumszint!)