Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012 Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012 Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19. Kökösi József SE GyKI

Áttekintés Gyógyszeripar: globalizáció, átrendezödések, biotechnológia, „high tech”, innováció, „me-too drug” Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamat Sruktúraváltás, kooperáció, Generikumok, technológia Számítógépes (Informatikai) közelítések Kémiai-informatika QSAR Virtuális kombinatorikus kémia Molekuláris Diverzitás Analizis Virtuális Screening

Egészségügyi költségek folyamatos növekedése USA Egészségügyi ráfordítások, Per Capita Egészségügyi kiadások 44%-al növekedtek 2006-ig Egy négytagú családban 2006-ig, 2500 $-al növekedett az éves gyógyszer kiadás A klinikusokat fokozottan támogatják az egészségügyi költségek kontrollálásában $2500 $2000 Kórházi $1500 Orvosi Health Care Costs Continue to Increase. The cost of health care is steadily increasing for all payers, including government agencies, insurance carriers, and consumers.1 Research by Diede et al found that per-capita health care costs will increase 44% by 2006. In addition, by 2006, a family of 4 will pay, on average, $2500 more annually for household medical spending. Clinicians are being urged to help control these health care expenses and work with the consumer to prescribe the most clinically advantageous, yet economical, treatment. Reference 1. Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33. $1000 Egyéb Felirt gyógyszerek $500 Idös otthon Házi ellátás $0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Év Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33.

Piaci részesedés & verseny Gyógyszeripar Autóipar

Globalizáció

A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben Globális gazdaság

Ázsia emelkedőben Source – FT

5 vezető ország Globális Gyógyszer piaca 2020 Sorrend Ország Méret 1. 2. 3. 4. 5. USA Kina Japán Franciaország India $ 475 mrd. $ 125 m. $ 61 m. $ 51m $ 43m Sources: Goldman Sachs 2007 8

Földrajzi és szerkezeti átrendezödés Távol-keleti országok – - nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása – környezeti kémiai kiszorítás Kina, India a hatóanyag beszállítók Kina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöirások

Ázsiai verseny a prosperitásért

Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004 Termelési előnyök India Elöny- hátrány USA 1 vegyész Jobb oktatás x 1.3 1 vegyész 70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét $ 800 /hónap Alacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004 11

Generikus trendek

Generikumok – API-k USA DMF filings by India % Share of USA DMF filings India Kina 2004 27% 9% 2005 37% 10% 2006 44% 14% Q1’07 48% 17% Source: US FDA / J P Morgan, 2 may 2007 India Kina 2004 187 48 2005 252 87 2006 357 128 Source: US FDA / J P Morgan, 6th August 2006 Source: US FDA, Credit Suisse

Szabadalmak lejárati dátumai Sources: AXA Framlington 2010 Lejárat 2011 Lejárat 2012 Cég % at Risk Pfizer Aricept - $800m Lipitor - $12.1mrd Xalatan - $1.6 mrd Viagra - $1.7mrd Detrol - $860m Geodon - $1.1mrd Astra Zeneca Arimidex - $2.2mrd Seroquel - $4.7mrd Symbicort - $3.7mrd Sanofi-Aventis Taxotere - $2mrd US Plavix - $3.8mrd Avapro - $2.1mrd Lovenox - $3.1mrd BMS US Plavix - $4.8mrd Avapro - $1.3mrd Abilify - $2.1mrd GSK Advair - $3.8mrd Avandia - $2.5mrd 41% 38% 34% 30% 23% Sources: AXA Framlington 14

Befektetések Ázsiában (ex-Japán) 2007-ben Ország Száma Összege - $m Kina 103 1489 India 90 1369 Hong Kong 5 186 Australia 26 71 Taiwan 6 33 Dél-Korea 30 29 Thaiföld 2 Singapur 4 16 Új- Zéland 9 3 Total 278 3233 Sources: Thomson Financial

Demográfia • Egyre elterjedtebb és növekvö neuropszichológiai betegségek: - Schizophrenia (3 millió) - Parkinson kór (1.5 millió) - Alzheimer kór (4 millió) - Pánikbetegség (>> 5 millió) - Depresszió (> 20 millió) - Stroke (3 millió) - Traumatikus agykárosodások (2.5 millió) - Fájdalom (#1 Páciens panaszok)

A GDP és a várható életkor

Várható életkor Mo.-EU

Magyar gyógyszeripar jellemzöi Jelentös és növekvő termelés (2004-ben 400 Mrd Ft) Jelentös foglalkoztatás (15000 fö) Magas K+F ráfordítás (30%) Magas exporthányad Magas hozzáadott érték Sok diplomás alkalmazott Intenziv kapcsolatok alapkutatással, oktatással De: Bizonytalan, kevéssé támogató gazdasági környezet Rossz pályázati rendszerek Spinoff kultúra hiánya Brain drain Kicsiny tökekoncentráció

Gyógyszerfejlesztés után Gyógyszerkutatás 2000 Gyógyszerfejlesztés után SE GyKI

A gyógyszerkutatási szempontok 1. A társadalom szempontjai A betegek érdekei - Egészségmegörzés (prevenció) Gyógyulás / tünetek enyhítése Betegre szabott terápia -A gazdaság érdekei - Prosperáló ipar -Egészségügyi költségek csökkentése 2. A gyártó szempontjai -Piac megörzése, kiterjesztése -Vállalat arculatának javítása -Profitabilitás és függetlenség megörzése 3. A kutató szempontjai - Biztos munkahely, érdekes feladatok - Szellemi értékek hasznosulása

GYÓGYSZERKUTATÁS  originális  generikus Módszerek, stratégiák: - 1960 hagyományos (tapasztalati) módszerek 1960 – 1990 racionális gyógyszertervezés QSAR, CADD 1990 – 2003 HTS, kombinatorikus kémia 2003 - posztgenomika korszaka

Új gyógyszer fejlesztési költségeinek növekedése

Gyógyszerkutatási folyamat Idő és pénz 50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy egy gyógyszert találjunk >1,000 “találat” 12 “vezér” 1 gyógyszer 6 gyógyszerjelölt Felfedezés és preklinikai fázis Klinikai fázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III 12 - 24 év 500 - >2000 millió $

A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA FEJLESZTÉS BEVEZETÉS Koncepció Szintézis Biológiai vizsgálatok Optimalizálás Aktivitás Szelektivitás Orális abszorpció Hatástartam Preklinikai vizsgálatok in vitro állatkísérletek Méretnövelés Fizikai-kémiai Analitika Stabilitás Farmakokinetika Formulálás Humán klinikai vizsgálatok Fázis I Fázis II Fázis III Törzskönyvezés T E R M E L É S 2-4 év 5-10 000 molekula 1-2 év 50 6-8 év 10 3 1 1-2 év

Technológia trend a gyógyszerkutatásban Humán Genom Projekt Post-Genom időszak Géninformáció Protein információ Protein funkciók Új gyógyszer célpontok -Nagy teljesítményű technológiák Nagy áteresztő képességű tesztek Teszt eredmények Kombinatorikus kémia Kémiai könytárak ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás) Számítógépes Technológiák, Bioinformatika Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika, Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integráció Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció

Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai Receptorok 45% Ismeretlen 7% Ioncsatornák 5% Enzimek 28% Nukleár receptorok 2% Hormonok és faktorok 10% DNS 2% A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik

Genomika története 1900 DNS kromoszóma elmélet 1953 DNS szerkezetének megfejtése 1980 Az elsö komplett orgamizmus genom szekvencia FX174 - 5,386 bázis pár, kilenc proteint kódol. (~5Kb) 1995 Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria, 1.8 Mb) 1996 Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) 1997 E. coli (4.7 Mbp) 2000 Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) A. thaliana genom (100 Mb) D. melanogaster genom (180Mb) 2001-2003 The Big One (3 Gb) humán genom 2009 okt. 3D humán genom – aktiv gének kölcsönhatásai

A humán genom számokban • 2 méter DNS; • 23 pár kromoszóma; • 3,000,000,000 bp; • 35 M (férfi 27M, nöi 44M); • 23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv) 100.000 protein 1,000,000 különféle humán antitest (exon,intron) 1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)

Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf modell

Gene Functions Humán genom funkcionális feltérképezése Outer circle : GO categories Inner citcle: Celera Panther categories 41.7% unknown functions.

Posztgenom korszak Komparativ Genomika Genom összehasonlító analizise Funkcionális Genomika Génfunkciók feltérképezése Strukturális Genomika Teljes genom müködési mechanizmus Proteomika (PROTEin és genOM) Genom által kódolt fehérjék Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata

Gyógyszerészeti Biotechnológia Szövetkulturák, élő sejtek vagy a sejtek enzimeinek felhasználása olyan termékek elöállítására, amelyeket diagnosztikus, terápiás és gyógyszer célból alkalmazunk. Van Noordwijk

Fő biotechnológiai technikák Rekombináns DNS technológia (klónozás) Polimeráz láncreakció (PCR) Monoklonális antitestek Nukleotid blokád (antiszensz, iRNS) Gén terápia Genomika Oligonukleotid kémia Szénhidrát kémia Kombinatorikus kémia Protein engineering Molekula modellezés Kis-molekulás kémia

Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Terápiás kategoriák szerint

Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Termék kategoriák szerint

Biotech Gyógyszerfejlesztés 2005 371 biotechnológiai medicina áll fejlesztés alatt közel 200 betegség új kezelésére 250 millió beteg kezelésében használnak már biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.

Hagyományos gyógyszerfejlesztés Könyvtár Adat *Screening* From Hit Generation to Lead Identification section, 3 slides Assay *Adat Analizis* Kutatás kiterjesztés Kémiai kutatás Gyógyszer jelöltek

A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás” 1960-1970 Protein röntgenkrisztallográfia Molekulagrafika Hansch-féle modern prediktiv kemo-információs módszerek 1970-1980 Protein Data Bank Enzim-ligand kölcsönhatás jellemzése (kötödés, affinitás) Molekuláris és kvantummechanikai módszerek 3D farmakofor – 3D szerkezetek és tulajdonságok számítása 1980-1990 Szerkezet alapú racionális tervezési módszerek Új vizualizációs technikák, és analizisek Nagyhatékonyságú adatbázis és információ kezelõ computerizáció Géntechnológia - receptorok, receptor aktiv kötöhelyek peptid fragmenseinek elöállítása - olcsó biokémiai gyorstesztek, a farmakologiai screnelés felgyorsulása - HTS technológia automatizált rendszerének kialakitása -Uj biotechnológiai ipar kialakulása (Inzulin, interferonok, antibiotikumok) Automatizált analitikai rendszerek szerkezet felderítésre; aktivitás in vitro tesztelése - Röntgendiffrakció - komputeres kiértékelés - Multidimenzionális NMR technika -3D szerkezet gyors felderítése - Nagy érzékenységü fluorimetriás módszerek izolálási feladatokra - Rádióaktiv jelzési technika - Speciális diagnosztikai technikák a kóros folyamatok vizsgálatában Computer tomográf, MRI, PET Molekuláris biológia – új gyógyszer célpontok Assay fehérjék, peptidek Biokémiai utak és mechanizmusok feltérképezése Kombinatorikus kémia- Keverék könyvtárak Paralell szintézisek Dekonvoluciós és jelzett technikák De novo design

A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás” 1990- 2000 Az “agy évtizede” Neuropeptidek, neurotranszmitterek, neuromodulátorok Virtuális screening Célpont-orientált technológiák Farmakofor és receptor kötödési koncepciók, modellek 4D, 5D bázisú tervezési technológiák Fragmens bázisú közelitések ( ab initio, semiempirikus) Generáló és dokkoló programok Homológia modellezés Kriokristallográfia Receptor és receptor-szubsztrát komplex térképezési technikák 2000- Humán genomika, proteomika, (génmüködés, génszabályozás, génterápia) Antitestek biotransformációja terápiás célokra DNA-vaccinák kifejlesztése autoimmun betegségekre Nem-naturális peptidek és peptidfragmensek Nagyszámú új terápiás célpont azonosítása és hitelesítése Gének és betegségtipusok, betegséghajlamok feltérképezése DNS-mint emberi értékek és hibák prediktiv bázisa

Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer

Az új stratégia a gyakorlatban 2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál, hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz? 2 multinál 100%-ban CC+HTS

Standard Vezérmolekula közelítés Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter) DNS és protein szekvencia meghatározása Protein szerkezet és funkció tisztázása Terápiás koncepció bizonyítása állatokon (“knock-outs”) Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése Tömeges screening és/vagy célzott szintézis program Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása

Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis) Receptorok – agonisták és antagonisták Ion Csatornák – blokkolók Transporterek – uptake inhibitorok DNA – interkalációs ágensek, antiszensz hatóanyagok

Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisban figyelembe kell venni Szigorú ADME követelmények: Kisérletes szabályok Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA) Gyógyszerszerűség Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-3329)

Vegyületek kihullása a fejlesztésből Elégtelen biofarmáciai tulajdonságok, 39% Hatékonyság hiánya, 29% Toxicitás, 21% Piaci szempontok, 6%

Lipinski “5-ös szabály” (1) Gyógyszerszerű viselkedés Lipinski “5-ös szabály” (1) Molekulasúly  500 (opt = ~350) # Hidrogénkötés Akceptorok 10 (opt = ~5) # Hidrogénkötés Donorok  5 (opt = ~2) -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0) # Rotáló kötések száma  5 This analysis led to a simple mnemonic which we called the “Rule of 5” because the parameter cutoffs all contained 5’s. Namely that poor absorption or permeation are more likely when there are: More than 5 H-bond donors The MWT is over 500 The CLog P is over 5 (or MLOGP is over 4.15) The sum of N’s and O’s is over 10 Substrates for transporters and natural products are exceptions Although this rule is very simple, it works remarkably well provided you understand its limitations. First, it only works because the physical property profile of medicinal compounds being currently made is quite far outside that of marketed drugs. Secondly, it doesn't work for compounds that are of natural product origin or have structural features originally derived from natural products, for example antibiotics, antifungals. The likely reason is the important roles of transporters in these classes. Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már a fejlesztés korai fázisában figyelembe kell venni ! 1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997) Page18

Alap Modellezési Strategiák Ha a cél-receptor 3D struktúráját Receptor-alapú tervezés Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása Ismerjük

Alap Modellezési Strategiák Homológia Modellezés Ismert protein 3D strukturája Cél-protein Modellezett 3D szerkezete Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot Ha a cél-receptor 3D strukturáját Nem ismerjük

Alap Modellezési Strategiák Ha a cél-receptor 3D strukturáját Nem ismerjük Ligand-alapú molekulatervezés Kötőzseb kikövetkeztetése Kulcsok variálásával következtetünk a zárra

Keminformatika alkalmazása Screenelés Szubstruktúra keresés Hasonlósági leválogatás Farmakofór illesztés Osztályozás Ellenőrizetlen tanulás Fökomponens Analizis Halmaz Analizis Felülvizsgált tanulás legközelebbi szomszéd SIMCA Neuronális hálózat (ANN) Predikció QSAR MLR PLS ANN 3D-QSAR CoMFA Catalyst Early in the program we decided that, instead of choosing our favorite methods, and hoping for the best result, it was really incumbent upon us to set an overarching goal to evaluate the spectrum of available methods for developing predictive models, and choose the best for an ultimate system. The reason, simply, was that we needed a good result, to get buy-in from regulatory toxicologists, and looking at more approaches would increase the chance at finding the best. The slide shows these methods, organized in a style we like to think of them. The 1st category is computer-based structure search techniques. The second is what we like to call classification techniques (sometimes called chemometrics) that provide for categorization of chemicals into classes. For those models that are calibrated, categorical data sets work nicely, enabling disparate data to be co-mingled – and the resulting predictions are likewise categorical. These include Principle Components Analysis, Simulated Modeling of Chemical Analogy, and K-Nearest Neighbor. Finally, there is the more sophisticated QSAR and 3D-QSAR methods that yield quantitative prediction of activity, but, I caution, may not be able to predict inactivity. Usually, in the methods above, the number of descriptors encoding structures far outnumbers the number of chemicals. In this circumstance, use of MLR is generally precluding owing to the likely hood of obtaining a chance correlation. Thankfully, we have PLS to handle these types of correlations. Choose the best models in each category as components in a unified strategy to priority sort, categorize according to likely activity, and quantify receptor binding for the ten's of thousands of chemicals in the EPA's EDSP.

QSAR és gyógyszertervezés Vegyületek + biológiai aktivitás QSAR Új vegyület kedvezöbb biológiai aktivitással

Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés(QSAR) Modellek Vegyületkészlet Activitási adatok (Y)  Molekuláris Descriptorok (Xi) QSAR Y = f(Xi) Predikció Interpretálás

Molekuláris Descriptorok Típusai Felépítés, Topológia 2-D szerkezeti formula Geometriai 3-D forma és szerkezet Kvantumkémiai Elektrosztatikus Termodinamikai

Descriptorok képzése és tabulázása Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) Modellek Descriptorok képzése és tabulázása

QSAR Modellek felépítése (kis.tulajdonság/ aktivitás)  (molekula descriptorok) Y = f(Xi) Egyszerü(Univariáns) Lineáris Regresszió Hammett, 1939 pKi = ao + a1 (Mol Voli) független változó Függő változó “legjobban-illeszkedő” konstansok Töbszörös Lineáris Regresszió (MLR) pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (i) + ... Hansch, 1969 Legkisebb négyzetek (PLS) módszere pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ... Wold, et al. 1984

Nem-tesztelt vegyületek aktivitásának predikciója QSAR modellek,mint prediktív ezközök használata Új vezérmolekula: O H descriptorok képzése H O V logP  Validált QSAR modell: pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i) Új vezérmolekula prediktált aktivitása

Gyógyszerkutatási Stratégia Vezérmolekula keresési könyvtárak: nagy kémiai diverzitás valódi és virtuális molekula adatbásisok kutatása Vezérmolekula optimalizációs könyvtár: nagy hasonlóság nagyteljesítményű kombinatorikus kémia alkalmazása Gyógyszer-szerű karakter fontosabb mint a szintetikus hozzáférhetöség Gyógyszerkémia fontossága és ismert szűrőinek alkalmazása

Új vezérmolekula keresése Strukturális Adatbázisok átbányászása - Maybridge Database -NCI Database - ACD Database - WDI Database ~ 118,000 chemicals ~ 60,000 chemicals ~ 230,000 chemicals ~ 100,000 chemicals … de hogyan találunk egy új ” vezérmolekulát”? Adatbázis Találatok

Strukturális adatbázisok screenelése 1. (Szub)struktúra keresés Optimális tulajdoságok (pl., Vol, SA, , … több ezer) 2. Farmakofór illesztés 4. Lipinski’s “5-ös szabály” (C. A. Lipinski, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, 3-25) 1) Maximum 5 H-kötés donor (OH, NH) 2) Maximum of 10 H-kötés akceptor (O:, N:) 3) Molekula súly < 500 4) LogP < 5 5) Rotáló kötések <5 O H 11 Å H O 5. QSAR Modellek alkalmazása

Virtuális Screenelés Nagyszámú tesztelni kívánt molekula esetén meg kell adni a proritásokat A szürés emelkedö finomitási szintje maximálja a potenciális vezérmolekulák számát “Gyógyszerszerüségi” megfontolások Hasonlósági keresés( 2D és 3D) kezdeti gyenge vezérmolekulák felhasználásával 3D szubstruktúra keresés egy lehetséges farmakofór séma azonosítására Dokkoltatás az ismert biologiai célpont 3D struktúrájához

Representativ vegyületek szelektálása Virtuális könyvtárakból Az összes molekulából választunk egy diverz alkészletet REPRESENTATIV MOLEKULA VÁLOGATÁS NAGYTELJESITMÉNYŰ SCREENING KIVÁLASZTOTT CÉLPONTON

2. Strukturális Diversitás Kémiai tér Descriptor-1 Szállitó A: bibor Szállitó B: sárga Szállitó C: zöld Szállitó D: piros Descriptor-2 Descriptor-3 FÓKUSZÁLT KÖNYVTÁR 1. Gyógyszerszerüség 2. Strukturális Diversitás

Kombinatorikus könyvtárak Exponenciális növekedése diacid component diphenol component R O C NH CH 2 Y Y or R Size of library Kombinatorikus Robbanás!!!

Tehetetlen-ségi nyomaték Dipól Molekula térfogat Rotaló kötések Kellö diverzitás Csekély diverzitás Kettös kötések Tehetetlen-ségi nyomaték Sürüség Aktuális értékek Prediktált értékek Szintésis -> Biol. teszt-> QSPR modell

A Modelltől a Racionális tervezésig és szintézisig diacid component diphenol component R O C NH CH 2 Y 1 From QSPR models, select those molecular features that are associated with optimal performance property 2 Synthesize known molecules within cluster 3 Design and synthesize new scaffolds within cluster

Köszönöm a figyelmet!

Királis váltás („chiral switch”): Enantiomerek keverékét (racém elegyet) tartalmazó gyógyszerek újbóli kifejlesztése és engedélyeztetése egyetlen enantiomert (az eutomert) tartalmazó gyógyszerré. Enantiomer:  azonos összegképletűek  tükörképi pár molekulák,  fedésbe nem hozhatók eutomer: a hatásos izomer disztomer: a kevébé hatásos; hatástalan vagy toxikus izomer

Jövedelmezőség - Ráforditások

Szürő program

Ez új tendencia Gyógyszerkutatás: Új gyógyszerek 1992: 20% tiszta enantiomer 2002: már 75% ilyen Gyógyszerkutatás: ● „de novo” fejlesztés: a hatékony enantiomert ● királis váltás: egy racém gyógyszert a szabadalmi oltalom lejárta előtt az eutomer követ pl. (R,S) - omeprazol (LOSEC)  (S) (-) esmoprazol (NEXIUM) (R,S) - ofloxacin (TARIVID)  (S) (-) levofloxacin (CRAVIT)

(„chiral discrimination”) Miért jó ez? az enantiomereket a szervezet eltérő ágensként ismeri fel („chiral discrimination”) a receptorok királisak enantiomerek:  nincs köztük hatásbeli különbség  hatáserősségbeli differencia van  a két antipód eltérő biológiai hatású  a disztomer hatástalan  a disztomer toxikus

Az enantiomerek azonos hatásúak (R,S)-ibutilid (CORVERT) K+-antagonista hatású antiaritmiás szer S-ibutilid R-ibutilid

Az enantiomerek eltérő hatáserősségűek Norepinefrin

R-Norepinefrin kötődése a receptorhoz + - ( 3. domén ) H-híd ionos kötés ( 6. domén ) ( 5. domén )

Az enantiomerek különböző biológiai hatásúak R,S-fluoxetin (PROSAC, FLOXET, DEPREXIN, PORTAL, etc.) R-fluoxetin S-fluoxetin antidepresszáns migrén ellenes

Az enantiomerek egymás hatását kedvezően kiegészítik (R,S)-tramadol (CONTRAMAL, ADAMON, TRAMADOLOR, TRAMALGIC) (+) izomer: μ receptor agonista major analgetikus 1/3800 morfin hatás (-) izomer: SRI és NERI antidepresszív 1/20 imipramin hatás

A disztomer hatástalan (+) S -deprenil (JUMEX) (+) S - deprenil (-) R -deprenil MAO-gátló hatástalan

A disztomer toxikus talidomid (+) R-talidomid (-) S-talidomid szedatív teratogén

ÖSSZEGZÉS  racém gyógyszerek kora lejárt  az eutomert kell használni  de alaposan ki kell vizsgálni a disztomer hatását is  mindez fejlett technológiát igényel  enantiomer-szelektív szintézis  rezolválási technikák  enantiomer-tisztaság vizsgálat (HPLC, CD)