A szervezet megváltozott állapotai Crohn-betegségben Dr. Miheller Pál Semmelweis Egyetem, II.sz. Belgyógyászati Klinika

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása Cytokinek és T-sejt funkciók

Gyulladásos bélbetegségben észlelt genetikai változások Locus neve IBD típusa Elhelyezkedés a genomban Régió biológiai tartalma IBD1 CD Chr16q12 NOD2/CARD15 IBD2 UC, (CD) Chr12q13.2-q24.1 nem ismert IBD3 UC, CD Chr6p21 MHC régió, TNF IBD4 Chr14q11-q12 IBD5 Chr5q31 OCTN IBD6 Chr19p13 IBD7 Chr1p36 IBD8 Chr10q30 DLG5 IBD9 Chr3p26

Gyulladásos bélbetegségben észlelt genetikai változások Locus neve IBD típusa Elhelyezkedés a genomban Régió biológiai tartalma IBD1 CD Chr16q12 NOD2/CARD15 IBD2 UC, (CD) Chr12q13.2-q24.1 nem ismert IBD3 UC, CD Chr6p21 MHC régió, TNF IBD4 Chr14q11-q12 IBD5 Chr5q31 OCTN IBD6 Chr19p13 IBD7 Chr1p36 IBD8 Chr10q23 DLG5 IBD9 Chr3p26

Gyulladásos bélbetegségben észlelt genetikai változások Locus neve IBD típusa Elhelyezkedés a genomban Régió biológiai tartalma IBD1 CD Chr16q12 NOD2/CARD15 IBD2 UC, (CD) Chr12q13.2-q24.1 NEM ISMERT IBD3 UC, CD Chr6p21 MHC régió, TNF (?) IBD4 Chr14q11-q12 IBD5 Chr5q31 OCTN IBD6 Chr19p13 IBD7 Chr1p36 IBD8 Chr10q30 DLG5 IBD9 Chr3p26

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása NOD2/CARD15, TLR polymorph. Cytokinek és T-sejt funkciók

PAMP PAR Gram negatívok: LPS, PGN Gram pozitívok: -PGN Dendritikus sejt PAR

PRR receptorok IBD-ben Toll-like receptor (TLR(4)) LPS-t érzékel az extracelluláris térből (transzmembrán) Nucleotide Binding oligomerisation Domain (NOD) – colonban szerepe kiemelt (intracelluláris)

Mi aktiválja a NOD2-t ? A NOD2 (+1 CARD domain) szubsztrátja a muramyl-dipeptoid (MDP), mely Gram negatív és Gram pozitív bacteriumokban is megtalálható. A Crohn betegségben a NOD2 mutációnak van jelentős szerepe. A leggyakoribb mutáció az LRR-t érinti – NOD2 nem tudja érzékelni az MDP-t, így nem tud NFκB-t aktiválni, tehát nem termelődnek gyulladásos cytokinek !!!

Paradoxon magyarázata - ?

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása NOD2/CARD15, TLR polymorph. 1. áteresztőképesség ↑ OCTN (Chr5) DLG5 (Chr10) Cytokinek és T-sejt funkciók

Organikus kation/karnitin transzporter jelentősége Na-dependens, nagy affinitású kation/carnitin transzporter Májban, vesében, belekben található Számos anyag eliminációjában játszik szerepet: - endogén, kis molekulájú szerves savak - gyógyszerek - környezeti toxinok

DLG5 jelentősége Szerkezeti fehérjét kódoló gén, melynek károsodása esetén az epithel-integritás károsodik IBD és DLG5 mutációk kapcsolata az utóbbi időben bizonytalanná vált (görög, skót népességben)

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása NOD2/CARD15, TLR polymorph. 1. áteresztőképesség ↑ OCTN (Chr5) DLG5 (Chr10) BPI polymorphismus Cytokinek és T-sejt funkciók

Bacterial permeabiliy increasing protein Funkciója: Gram negatív baktériumokhoz köt szelektíven Endotoxinok és azok IEC receptorainak kötését gátolja Human colon nyálkahártya Secunder AT, peroxidase reakcióval

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása TLR2, 9: hsp: IP) NOD2/CARD15, TLR polymorph. 1. áteresztőképesség ↑ OCTN DLG5 BPI polymorphismus HLA – UC (+/-) IBD5 (IL3,4,5) Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IBD 3- MHC Cytokinek és T-sejt funkciók

Cytokinek hatása az epithel működésére antigén IgA IgA IFN: Tight junction↓ Intestinalis epithel LT: IgA ↑ Th3 sejt LTα Macrophag/DC IFN TNF: Epithelsejt-barrier CD4+T-sejt aktivált T-sejt Tr1 sejt TNFα IL4 IL10 IL12, IL18 aktív Th2 IFN aktivált macrophag aktív Th1 IL10 IL-2, IL-2R TNFα IFNγ kapilláris endothel LTα

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása NOD2/CARD15, TLR polymorph. OCTN 1. áteresztőképesség vált. DLG5 2. IEC cytokintermelésének vált. HLA – UC BPI IL-1R polymorphismus IBD3 (IL3,4,5) IL-7, IL15, IL-18 Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IBD 3- MHC TNF, IFN: ↓ LT ↑ Cytokinek és T-sejt funkciók

Genetikai eltérések hatása az epithelsejtek cytokintermelésére IL-8

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása NOD2/CARD15, TLR polymorph. OCTN 1. áteresztőképesség vált. DLG5 2. IEC cytokintermelésének vált. HLA – UC BPI - chemokin exp. változása IL-1R polymorphismus TLR5-IL-8 TNF, IFN: ↓ LT ↑ IBD3 (IL3,4,5) IL-7, IL15, IL-18 Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IBD 3- MHC Cytokinek és T-sejt funkciók

LT: TNF: antigén IFN: Intestinalis epithel Tight junction↓ IgA ↑ Th3 sejt LTα Macrophag/DC IFN TNF: Epithelsejt-barrier CD4+T-sejt aktivált T-sejt Tr1 sejt Chemokin ↑ TNFα IL4 IL10 IL12, IL18 aktív Th2 IFN aktivált macrophag aktív Th1 IL10 IL-2, IL-2R TNFα IFNγ kapilláris endothel LTα

IEC chemokin expressziójának megváltozása perianalis CD sztenotizáló CD CCR5 CXC9 CXC10 CXC11 Th 1 aktivitás ↑ IFN

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása OCTN NOD2/CARD15, TLR polymorph. DLG5 1. áteresztőképesség vált. 2. IEC cytokintermelésének vált. BPI - chemokin exp. változása HLA – UC - adhéziós molekulák exp.↑ TLR5-IL-8 IL-1R polymorphismus TNF, IFN: ↓ LT ↑ CCR5 IBD3 (IL3,4,5) CXC9, 10,11 Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IBD 3- MHC IL-7, IL15, IL-18 IL-6 Cytokinek és T-sejt funkciók

Sejtadhéziós molekulák fokozott expressziója antigén IgA IgA IFN: Tight junction↓ Intestinalis epithel LT: IgA ↑ Th3 sejt LTα Macrophag/DC IFN TNF: Epithelsejt-barrier CD4+T-sejt aktivált T-sejt Tr1 sejt Chemokin ↑ Adhéziós mol. ↑ TNFα Diapedezis IL4 IL10 IL12, IL18 aktív Th2 IFN aktivált macrophag aktív Th1 IL10 IL-2, IL-2R TNFα IFNγ kapilláris endothel LTα

Szelektív adhéziós molekulák szerepe Crohn betegségben

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása OCTN NOD2/CARD15, TLR polymorph. DLG5 1. áteresztőképesség vált. 2. IEC cytokintermelésének vált. BPI - chemokin exp. változása HLA – UC - adhéziós molekulák exp.↑ TLR5-IL-8 - Antimikrobialis peptidek term. IL-1R polymorphismus CXC9, 10,11 TNF, IFN: ↓ LT ↑ CCR5 IBD3 (IL3,4,5) IL-7, IL15, IL-18 Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IL1, IL-1R, Chr6-TNF, MHC ?? IL-1Ra Cytokinek és T-sejt funkciók

Paneth-sejtek működésváltozása, HD csökkenés Paneth cells are upregulated in response to mucosal stressors such as IR or enteric infection. They serve an important role in innate immunity particularly in enteric antibacterial defense. They contain antimicrobial molecules including -defensins (cryptidins) and mice deficient in cryptidins have impaired clearance of Gram-negative bacteria (Wilson CL et al., 1999). Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) 2 is present in macrophages, dendritic and Paneth cells, and can be induced in enterocytes. Mutations in NOD2 are highly associated with the development of Crohn’s disease (Hugot JP et al., 2001). In Paneth cells, NOD2 was located in the cytosol in close proximity to the granules that contain antimicrobial peptides (Ogura Y et al., 2003). Recent studies show that Paneth cells also express TLR-9 and the decreased expression of TLR-9 is consistent with degranulation of Paneth cells (Rumio et al., 2004). In small intestinal Crohn's disease, Paneth cell depletion occurs in the most heavily inflamed areas, but occasional specimens show increased numbers and Paneth cell degranulation has been observed in cystic fibrosis [11].

Nyh. sejtjeinek működés -változása Genetikai tényezők Nyh. sejtjeinek működés -változása OCTN NOD2/CARD15, TLR polymorph. DLG5 1. áteresztőképesség vált. 2. IEC cytokintermelésének vált. BPI - chemokin exp. változása HLA – UC - adhéziós molekulák exp.↑ TLR5-IL-8 - Antimikrobialis peptidek term. IL-1R polymorphismus CXC9, 10,11 Paneth-sejt HD ↓ TNF, IFN: ↓ LT ↑ CCR5 IBD3 (IL3,4,5) IL-7, IL15, IL-18 Állatmodellek: IL-10, IL-2R, T-sejt receptor, TNF, multidrog-rezisztencia gén, N-cadherin IL1, IL-1R, Chr6-TNF, MHC ?? IL-1Ra Cytokinek és T-sejt funkciók