HEMATOLÓGIA Dr. Domján Gyula

ACUT LEUKÉMIÁK MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK PLASMASEJT DYSCRASIÁK THROMBOCYTA BETEGSÉGEK THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSA ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA

ACUT LEUKÉMIÁK ACUT MYELOID LEUKÉMIA ACUT LYMPHOID LEUKÉMIA

MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA ESSENTIALIS THROMBOCYTHAEMIA CHRONIKUS MYELOID LEUKÉMIA MYELOFIBROSIS SECUNDER POLYGLOBULIÁK

LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK HODGKIN KÓR NON-HODGKIN LYMPHOMÁK CLL MYELOMA MULTIPLEX

PLASMASEJT DYSCRASIÁK

MEGHATÁROZÁS Myeloma multiplex: rosszindulatú hematológiai megbetegedés, melyet monoclonalis immunglobulint termelő malignus plazmasejt klón csontvelői burjánzása jellemez . A WHO (2000): érett (perifériás) B-sejtes neoplasma

A betegség biológiája A malignus plasmasejt kialakulása többlépcsős transzformációs folyamat eredménye. immunoglobulin gén szomatikus hypermutáción, VDJ rekombináción, antigén szelekción és izotípus switch recombináción átesett B sejtekből

Genetikai eltérések Számbeli kromoszóma eltérések gén transzlokációk génmutációk oncogének kóros expressioja tumor suppressor gének kóros expressioja Cytokineket, az apoptosist és sejtproliferatiot befolyásoló fehérjéket kódoló gének kóros expressioja

EPIDEMIOLÓGIAI VONATKOZÁSOK Az összes daganatos betegség 1 %-áért, a vérképzőrendszer rosszindulatú megbetegedéseinek 10 %-áért felelős. Az USA-ban incidenciája 4/100000. Gyakoribb az afrikai-amerikai népességben, mint a kaukázusiak között legkisebb a gyakorisága a kínai és japán populációban. a férfiak és a nők aránya 3:2 (2) leggyakrabban a 70-80 éves korcsoportban fordul elő környezeti tényezők szerepe: irradiatio, benzol genetikai tényezők és a krónikus antigén stimuláció szerepe Gaucher kóros betegek körében gyakoribb

DIAGNÓZIS csontvelőben 10 %-ot meghaladó plazmasejt arány, vagy plazmocitóma jelenléte, + szérum monoklonális fehérje (M-protein) koncentráció  ( 3 g/dl); vizelet M-protein koncentráció  ( 1 g/24 óra); lythicus csontlézió jelenléte

KLINIKAI TÜNETEK csontfájdalom fáradékonyság fogyás ismétlődő infekciók anaemia nephropathia neuropathia hyperviscositas és coagulopathia által okozott tünetek. extramedulláris érintettség is: máj-, lép, vese- nyirokcsomó-infiltráció,

Laboratóriumi eltérések Gyorsult süllyedés Anaemia vesefunkciós paraméterek hypercalcaemia szérum, vizelet összfehérje monoclonalis Ig LDH, CRP, IL-6 béta2-mikroglobulin alvadási paraméterek, viscositas

KLINIKAI STÁDIUMBESOROLÁS Salmon-Durie I, II, III stádium csontvelői plazmasejt arány monoclonalis Ig titer, anaemia, hypercalcaemia csontléziók kiterjedtsége A/B: veseérintettség

KLINIKAI FORMÁK MGUS Smoldering myeloma plasmacytoma myeloma multiplex plasmasejt leukémia

PROGNOSZTIKAI FAKTOROK Rossz prognózist jelent: béta2-mikroglobulin (2M) , LDH , C-reaktív protein (CRP) , A szérum interleukin-6 (IL-6) , szolubilis IL-6 receptor (sIL-6R) , PCLI plazmablastos morfológia, citogenetikai eltérések, pl. aneuploiditás jelenléte.

PROGNOSZTIKAI FAKTOROK II 3%-nál több S fázisban lévő plazmasejt A plazmasejtek intracitoplazmatikus Ig pozitivitása Fokozott angiogenezis az I. típusú kollagén emelkedett szérum szintje, a CD19+ B sejtek , a CD4+ T sejtek  szérum timidin kináz aktivitás , a plazmasejtek syndecan-1 (CD138) pozitivitása

TERÁPIA „Arany standard” Melphalan Melphalan + Prednisolon

TERÁPIA II. Kombinált kemoterápia VAD, VID, (vincristin, adriamycin, dexamethasone), VBMCP, MCBP, VCMP, VBAP, VCAP vincristin (V), carmustin (B), melphalan (M), cyclophosphamid (C), prednisolon (P). Idarubicin Z-Dex, ICOMP

TERÁPIA III. Thalidomid az angiogenesis gátlása refrakter betegség relapsus esetén Transplantatiot követően fenntartó kezelésként mh: obstipatio, aluszékonyság, polyneuropathia, MVT

TERÁPIA IV. Nagy dózisú kemoterápia (HDC) védelmében végzett autológ perifériás őssejtátültetés őssejtmobilizáció: cyclophosphamid 4-7 g/m2 + G-CSF őssejtgyűjtés, purging kondícionáló kezelés (pl. 200 mg/m2 melphalan) autológ őssejtek visszaadása

TERÁPIA V. Fenntartó kezelés: Interferon-alpha (INF-a) INF-a +Thalidomid Thalidomid Thalidomid + prednisolon

TERÁPIA VI. Allogén perifériás őssejt átültetés Allogén csontvelő átültetés Kuratív hatású Nagy mortalitás

TERÁPIA VII. Supportiv terápia hypercalcaemia kezelése bisphosphonatok fájdalom csillapítás hyperviscositas csökkentése (plasmapheresis) erythropoetin a szövődmények kezelése (infekciók, veseelégtelenség)

M. Waldenström IgM monoclonalis gammopathia Csontvelői kép Hyperviscositas syndroma Cryoglobulinaemia

Amyloidosis Az amyloidosis olyan kórfolyamatok gyűjtőneve, amelyeknek jellemzője egy vízben nem oldódó fibrilláris fehérje extracelluláris lerakódása különböző szövetekben és ezáltal az adott szerv működésének károsodása.

Mikor gondoljunk amyloidosisra? Malignus plazmasejt szaporulat M komponens Restriktív szívelégtelenség megmagyarázhatatkanul Egyértelmű ok nélküli nephrosis syndroma Jelentős hepatomegalia májfunkciós eltérés nélkül Hepatomegalia és krónikus gyulladás együttes előfordulása Megmagyarázhatatlan neuromuscularis betegség Krónikus infekciók és gyulladásos betegségek Macroglossia Periorbitalis suffúzió Nem magyarázható bőrelváltozások Carpal-tunnel szindróma Malabsorptio Dementia

Terápia Csökkenteni vagy megszűntetni az amyloidogen protein képződését Megakadályozni a kialakult amyloid lerakódását Megpróbálni a depozitumokat feloldani A károsodott szerveket gyógyítani

Terápia 1., Kemoterápia (VAD, HDDM, HDM-PBSCT, 4’-iodo-4’-deoxydoxorubicin, Thalidomid, Etarnacept) 2., Májtranszplantáció Famyliaris amyloid polyneuropathia 3., Alapbetegség gyógyítása 4., Colchicin 5., Supportív kezelés: - card. decompensatio - perif. neuropathia - GI – autonom funkciózavar - plazmaferezis - dialysis - vesetranszplantáció

A THROMBOCYTÁK FUNKCIÓI

A thrombocyták,fehérvérsejtek,vörösvérsejtek szerepe az alvadásban ép és kóros viszonyok között Thrombocyták kiemelkedő szerepe kinetikai,morfologiai,funkcionalis sajátosság rheologiai,áramlástani vonatkozások komplex kölcsönhatás

A thrombocyták funkciója Thrombocyta adhézió vWF keresztül ill adhéziós fehérjék. Von Willebrand faktor-multimer endotelben a Weibel Palade testben a thrombocytákban alfa granulumban (stressz,munka,adrenalin,dezmopresszin) realease - granulum (ADP,serotonin,Thr4,thromboglobulin,lisosimalis enzim)prostaglandin szintézis aggregatio

A thrombocyta-megakaryocyta rendszer biodinamikája Megakaryocyta szerepe (endotelialis sinusok,rések-nyulványok, 1 MK 1000-5000 thr.(lép 36 óra) Mag-RES MK is a keringésbe juthat csontvelő, tüdő kisér - szerepe thr szám, számolás,periodicitas képzés ,eloszlás,pusztulás.

Thrombocyta -megakaryocyta rendszer morfologiája MK morfologiája, MK őssejt,BFU MK,CFU MK, megakaryoblast endomitozis 4-32 mag, discos alak,

A thrombocyta képzés fő regulátorai TPO IL-6 (reaktiv thrombocytozis) IL-3,IL-11,LIF, IL-11 daganat kezelés, thrombocytopenia TGF,PF gátlás INF alfa lép Cr.izotóp

Thrombopoetin kérdés Szabályozás,a thr.száma és tömege fehérje tényező TPO,thrombopoetin KELEMEN professzor c-mpl ligand (TPO)egér myeloproliferativ leukaemia,cytokin receptor. TPO- a thr-MK rendszer fő szabályozója

A vérlemezkék működési zavarai Thrombasthenia( Glanzmann betegség)a GIIb/IIIa zavar Bernard-Soulier syndroma GP1b-IX-V a vWF kötődési defectus COX hiány (mint az aspirin) storage pool disease (organellum hiány)szürke vérlemezke syndroma Scott syndroma phospholipid nem jut a felszinre. Quebec rendellenesség Wiscott Aldrich syndroma

A vérlemezkék szerzett funkcionalis zavarai Veseelégtelenség májbetegség myeloproliferativ kórképek DIC TTP HUS cardiopulmonalis baypass műtétek monoclonalis gammopathia

Thrombocytosis , thrombocythaemia Gastrointestinalis vérzés gyulladás vashiány myeloproliferativ betegségek( polycytaemia vera rubra,CML, essentialis thrombocytaemia PV ET differential diagnozis vWF szerzett hiányának kialakulása

Thrombocytopenia csökkent termelés miatt AML,ALL,SAA,MDS,myelofibrosis, lymfoproliferativ betegségek cytostatikus kezelés csontvelői infiltratio virus infectiók radiotherapia

Thrombocyta fokozott pusztulása ITP-elnevezés gyógyszer(penicillin,chinin,sulfonamid, arany,heparin) Acut ITP- HUS, TTP Chronicus ITP Evans syndroma B-CLL Kezelés - terhesség, mütét, Pótlás,IVIG,Steroid,

A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK VELESZÜLETETT OKAI

TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK CSÖKKENT TERMELŐDÉSE, CSÖKKENT AKTIVITÁSA: PROTEIN C, PROTEIN S, ANTITHROMBIN III. FX LEIDEN MUTÁCIÓJA PROTHROMBIN GÉN MUTÁCIÓ

A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK SZERZETT OKAI

THROMBOSIS KIALAKULÁSÁHOZ VEZETŐ TÉNYEZŐK ALVADÁSI RENDSZER ÉRFAL KERINGÉS

THROMBOPHILIÁK SZERZETT OKAI Belgyógyászati betegségek Sebészeti okok Thrombosis hajlam fokozódásával járó állapotok A terápia szerepe

BELGYÓGYÁSZATI BETEGSÉGEK Antifoszfolipid szindróma Kardiovaszkuláris betegségek varicositas szívelégtelenség atherosclerosis Nephrosis syndroma Polyglobulia, thrombocytosis Hyperviscositassal járó betegségek Daganatos betegségek

SEBÉSZETI OKOK Nagy sebészeti műtétek Othropédiai műtétek Immobilitás Profilaxis szerepe a perioperatív időszakban

THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁVAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK Terhesség Szülés körüli időszak Idős kor

A TERÁPIA SZEREPE Centrális vénás kanül Orális anticoncipiensek harmadik generációs Thalidomid

MALIGNUS DAGANATOK ÉS THROMBOSIS VTE a tumoros betegek 15 %-ában Tumorsejtek által termelt prokoaguláns anyagok és gyulladásos cytokinek Tumoros kompresszió Kemoterápia

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA Antifoszfolipid antitestek + Klinikai tünetek

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA Artériás és vénás thrombosisok Szívbillentyű betegség Habituális vetélés Livedo reticularis Haemolyticus anaemia Thrombocytopenia Megnyúlt aPTI LA, ACA kimutatása

FOSZFOLIPID ELLENES AUTOANTITESTEK JELENLÉTE Egészségeseken: 1-5 % SLE-ben Primer SLE: 20-60 % Gyógyszer indukálta SLE: 30 %

Az antifoszfolipid antitest A PGI termelést csökkenti Protein C aktivációt gátolja Aktiv AT III hiányát okozza Befolyásolja a thrombocyta aggregatiot Csökkenti a fibrinolysist Prothrombin ellenes antitest

FOSZFOLIPIDEK A véralvadás fontos elemei Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban

ISMERTEBB FOSZFOLIPIDEK FOSZFATIDIL-SZERIN FOSZFATIDIL-KOLIN DIFOSZFATIDIL-GLYCERIN (KARDIOLIPIN)

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK IgG, vagy IgM típusúak Heterogén csoport Magában foglalja: az anticardiolipin, lupus anticoaguláns antitesteket

2-GLYCOPROTEIN I 50 kDa plazmafehérje Szerep: antitest foszfolipid felületen történő kötődését segíti Gátolja az intrinsic út aktiválódását Gátolja az ADP-indukálta aggregatiot Kapcsolódik a negatív töltésű makromolekulákhoz

ANTICARDIOLIPIN ANTITESTEK Az antitest a negatív töltésű felületekkel reagálnak Foszfolipidek szerkezete: glicerin váz foszfodiészter 2 észterifikált zsírsavlánc

KOFAKTOROK 2- glycoprotein Apolipoprotein II Komplement aktiváció szerepe

LEHETSÉGES MECHANIZMUSOK Epitop a 2-glycoprotein felszínén Epitop a 2-glycoprotein + foszfolipid komplexen 2-glycoprotein + foszfolipid interakciót követően létrejövő 2-glycoprotein felszínén lévő epitop

AZ APS PATHOMECHANIZMUSA Az antitestek a foszfolipid-protein komplexekkel reagálnak Több támadásponton avatkoznak be az alvadás mechanizmusába Az antitestek támadáspontja leginkább: 2-GP I. prothrombin

AZ ÉRFAL ÉS A THROMBOCYTA SZEREPE A HEMOSTASISBAN A von-Willebrand faktor szerepe Thrombocyta adhaesio  vazoaktiv anyagok felszabadulása Érfal: PGI szintézis PAF  thrombocyta aggregatio Thrombocyta 3-as faktor

AZ ANTITESTEK ÉS A VÉRALVADÁS KAPCSOLATA Fokozzák az endothel sejt thrombomodulin szintézisét Gátolják a lokális protein C aktivációt Gátolják a PGI képződést Fokozzák a thrombocyta aggregatiot Közvetlenül károsítják az endothel sejteket (homocystein)

Shneddon 1965: Antifoszfolipid szindróma Generalizált livedo racemosa Ischaemiás cerebrovascularis tünetek Bőrbiopsia: kiserek gyulladásos elváltozása endothel proliferáció

SLE-ben előforduló autoantitestek Nuclearis antigénnel szembeni antitestek ds-DNA, ss-DNA, hiszton fehérjék, nuclearis riboproteinek (Sm, n-RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, Cytoplasmatikus antigénekkel elleni at: t-RNS, Sejtmembrán antigének elleni at. Egyéb, solubilis antigének elleni at: Ig (RF), kollagén, foszfolipidek (LA, ACA)

ACA/LA POZITIVITÁS ESETÉN Gyakoriság SLE-ben Thrombosis: 3x Thrombocytopenia: 4x Abortus 3x

SLE KÖZPONTI IDEGRENDSZERI SZÖVŐDMÉNYEI Lupus cerebritis (vasculitis) Thrombocyta membrán ellenes antitestek az erek falában (kóros thrombocyta adhaesio, aggregatio, az érfalintegritásának károsodása) Autoantitestek direkt károsító hatása

KIVIZSGÁLÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS Szűrővizsgálatban PI, aPTI megnyúlt TI normális Érzékenyített PTI megnyúlt Beteg és kontroll keverék mérése érzékenyített reagenssel Ha korrigálható, alvadási faktor szintet kell mérni

ANTIFOSZFOLIPID ANTITEST KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK ACA: ELISA 2-glycoprotein I és kapcsolt foszfolipid antitest meghatározására: microlatex teszt

DIAGNÓZIS Laboratóriumi: ANA, anti-DNS Thrombocytopenia LA, ACA (VDRL, ELISA)

DIAGNÓZIS Képalkotó eljárások: CT, MRI Angiográfia echocardiográfia

KILINKAI TÍPUSOK Primer Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)

SECUNDER APS ELŐFORDULÁS SLE Gyógyszer-indukálta SLE Immunthrombocytopenia (ITP) Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)

APS RITKÁBB FORMÁI Budd-Chiari szindróma Sneddon szindróma Dementia (multiplex thrombosis) KIR tünetek (migrén, chorea, encephalopathia) Retinainfarctus Addison kór Pulmonalis hypertonia Cardiomyopathia TTP Veseér occlusio

SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK Amaurosis fugax Arteria centralis retinae occlusio Acut ischaemiás n. opticus laesio Vena centralis retinae thrombosis

KEZELÉS Thrombosis kezelése: Thrombolysis Anticoaguláns kezelés (heparin, Syncumar) Thrombocyta aggregatio gátlás Immunsuppressiv kezelés: Steroid, cytostatikum IVIG

KEZELÉS II. Habitualis vetélés: Immunsuppressio IVIG, salicyl, heparin Preeclampsia Intrauterin retardatio Thromboemboliás komplikáció Fogamzásgátlás kérdése

KEZELÉS III. Thrombocytopenia Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás?

MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ? Artériás thrombosis Vénás thrombosis Thrombocytopenia Abortus kombinációk

STROKE PREVENTIO Steroid Thrombocyta aggregatio gátlás Anticoaguláció (heparin, LMWH, Syncumar) Immunsuppressio (azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat) Plasmapheresis IVIG

A LA és/vagy APS diagnózisa Klinikailag felmerül az autoimmun betegség lehetősége Nem magyarázható artériás, vagy vénás thrombosis Thrombocytopenia Az alvadási és immunológiai tesztek nincsenek összhangban

KIMUTATÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS Szűrés rövidült foszfolipid tesztekkel alvadási idők megnyúltak  LA normális: spf. inhibitor keresés Megerősítés: megnyúlt foszfolipid tesztekkel thrombocyta neutralizációs és hexagonal neutralizációs eljárások az adott lipidek korrigálnak  LA nem korrigálnak  spf. inhibitor keresés Normális értékek esetén indokolt lehet. Immunológiai vizsgálatok elvégzése