Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR) ÁOK Immunológia 2013. 10. 09. Dr Holub Marcsilla Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Nem antigén- specifikus antigénreceptorok Opszonizáló receptorok Mintázat felismerő receptorok (PRR-k) Fc receptorok Komplement receptorok

SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációs epitóp) Antigén Bemutató Sejt MHC

specificitás = antigénreceptorok B sejt Plazma sejt T sejt B sejt receptor: BCR T sejt receptor: TCR antitest

Immunglobulin domén – Molekula család

IMMUNGLOBULIN

Affektor régió Effektor régió Janeway: Immunologie

BCR komplex

plazma sejt: IgG IgM IgE IgA IgD osztályok Naív B sejt (IgM , IgD)

Figure 4-18

Figure 4-23

IZOTÍPUS ALLOTÍPUS Figure 4-24 IDIOTÍPUS

TCR :T-sejt receptor Heterodimer: csak membránkötött forma

 () ()  V C

TCR receptor komplex felismerés jelátvitel

Az antigén a megfelelő antigénreceptorhoz köt

hipervariábilis complementarity determining regions (CDRs)

hypervariábilis CDR (complementarity determining region)

T sejt receptor felismeri Az MHC molekula polimorf részét (CDR1 és CDR2) A peptidet (CDR3) CDR1 CDR3 CDR2

Hány antigénre válaszolunk életünk során ? Kb. 10 7 ~ 10 millió féle ag Ha a szelekció elve igaz, legalább ennyi antitestre illetve TCR-ra van szükségünk ! Hány génünk van? Az emberi genom 25-30 000 gént tartalmaz

Hogy lesz legalább 10 millió féle antitest és TCR 30 000 génből???

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS Susumu Tonegawa Nobel-Díj 1987

V: variable D: diversity J: joining IgG Könnyű lánc Nehéz lánc constant V: variable D: diversity J: joining IgG Könnyű lánc Nehéz lánc

65 27 6 1V+1D+1J

átrendeződés átrendeződés

+ függetlenül átrendeződő könnyű lánc Immunglobulin nehéz lánc H 65 Gének száma 65 + 27 + 6 = 98 V D J 27 helyett 6 Kombinációk száma 65 X 27 x 6 = 10530 + függetlenül átrendeződő könnyű lánc Kappa: V(40)xJ(5) = 200 Lambda: V(30) xJ(4) = 120 10530 x 200 x 120 = 252 720 000

Allélikus exklúzió   Nehéz lánc

Variábilis Régió Konstans Régió          

Poszttranszkripciós modifikáció Poszttranszlációs modifikáció átrendeződés átrendeződés hn RNS Poszttranszkripciós modifikáció mRNS polipeptid Poszttranszlációs modifikáció IgM IgD

Transzmembrán régió kódja transzmembrán IgM BCR szekretált IgM antitest

Az β TCR méretben és szerkezetben is hasonló, mint az antitest Fab fragmentje

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszban A T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén V D J 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 2 1 Egyik T-limfocita DNS-e 4 3 Másik T-limfocita DNS-e 6 4 5 Harmadik T-limfocita DNS-e TCR β lánc kombináció: 2 + 1 + 1 TCR β lánc kombináció : 6 + 4 + 5 TCR β lánc kombináció : 4 + 3 + 4 2 1 4 3 6 4 5 + emellett a TCR  lánc is átrendeződik

Teoretikus Diverzitás Antitest TCR Könnyű lánc Nehéz lánc [α]- [β]- [γ]- [δ]- variable (V) 40 30 40 ~70 52 12 4 diversity (D) 25 2 3 joining (J) 5 4 6 61 13 5 3 Rekombináció 200 120 6 000 4 200 1 352 60 36 Kombinatórikus kapcsolódás ~2·106 ~5,8·106 2160 Junkcionális diverzitás ~1013 ~1018

Az átrendeződést RAG1/RAG2 enzim komplex végzi (rekombinázok) RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal sequence) és elvágja a DNS egyik szálát RSS

Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

Artemis endonukleáz P = palindroma szekvencia

Tdt =Terminal deoxynucleotidyl transferase: További (max. 15) nukleotidot ad hozzá (N)

Az antitestek sokféleségének kialakulása Több V, D és J gén a csíravonal sejtekben V-J és V-D-J kapcsolódások kombinációja Junkcionális diverzitás P-nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása A nehéz és a könnyű láncok kombinációs kapcsolódása Szomatikus hipermutáció

Nature Reviews Immunology 8, 302-312 (April 2008)

A sokféleség veszélyei • Saját-specifikus TCR és BCR is kialakulhat:  autoimmunitás • Az átrendeződéshez kromoszómatörés szükséges:  limfoid tumorok

RAG mutáció következtében SCID: RAG mutáció következtében granulomák a bőrben, a nyálkahártyákon, és a belső szervekben vírusos fertőzések után súlyos szövődmények, pl. Epstein-Barr-vírus (EBV) társított B-sejtes limfóma N Engl J Med 2008; 358:2030-2038May 8, 2008

SCID: Artemis mutáció miatt Artemis endonukleáz . Ege M et al. Blood 2005;105:4179-4186

SCID: IL-2R mutáció miatt