UROLÓGIAI BETEGSÉGEK Tábi Tamás Gyógyszerhatástani Intézet pharmdyn.sote.hu

INKONTINENCIA BEIDEGZÉS: Detrusor – ACh (M3) Belső záróizom – NA (1) Külső záróizom – szomatikus VIZELETTARTÁS: ACh < NA VIZELETÜRÍTÉS: ACh > NA

INKONTINENCIA TÍPUSOK: Késztetéses – hiperaktív hólyag: gyakori, sürgető vizelési inger, nocturia Stressz – gyenge záróizom: kis mennyiségű vizeletvesztés terhelés hatására Túlfolyásos – detrusor gyengeség és/vagy záróizom túlműködés: obstruktív tünetek, alhasi teltségérzet Késztetéses (urge): gyakoribb nőknél, de férfiaknál is előfordul (BPH-hoz társulhat – irritatív tünetek). A sürgető inger hatására akár az egész hólyag kiürülhet, gyakori az éjszakai inkontinencia (enuresis nocturna). Gyakori vizelési inger (frequency) > 8x/nap, nocturia > 2x/éjszaka. Neurológiai károsodás esetén a késztetés érzés elmaradhat, ilyenkor a vizeletürítés a detrusor feszülés reflexes összehúzódásának az eredménye – reflex inkontinencia. Oka: leginkább idiopátiás; rizikófaktorok: kor, neurológiai zavarok (stroke, Parkinson, SM, gericvelő sérülés), húgyúti obstrukció (BPH, PC). Stressz: csak nőknél fordul elő, férfiaknál csak medencei műtét/besugárzás után vagy neurológiai betegség következtében, mint komplikáció. A leggyakoribb forma. A záróizom gyengesége miatt terhelés, köhögés, tüsszentés hatására az intraabdominális nyomás áttevődése a hólyagra vizeletfolyást eredményez. Nyugalomban nincs vizeletfolyás, így nincs nocturia és enuresis. Rizikófaktorok: terhesség, szülés, menopauza/posztmenopauza (ösztrogén hiány miatt húgyúti atrófia, csökkent alpha receptor denzitás), kor, cognitív hanyatlás, túlsúly. Túlfolyásos (overflow) – főleg a húgyhólyag kimenet tartós obtrukciója miatt alakul ki, elsősorban férfiakban BPH vagy PC következtében. A nagy reziduális vizelettérfogat miatt megnövekedett intravesiculáris nyomás időnként áttöri a záróizmot. Tünetek: alhasi teltségérzés, lassan, akadozva induló vizelés (hesitancy), erőlködés, hasprés szükséges a vizeléshez, gyenge vizeletsugár, elakadó vizeletsugár, szakaszos vizelés, előfordul sürgető késztetés és frequency is. Szövődhet hólyag hiperaktivitással (kevert forma). A detrusor gyengeség ritkább, ált. neurológiai betegség vagy gyógyszer hatásra jön létre. Funkcionális – urológiailag kontinens beteg akadályoztatása miatt (ágyhoz kötött, mozgásképtelen, demens). Gyakran fordulnak elő kevert formák is: hiperaktív hólyag gyenge vagy túlműködő záróizommal. Funkcionális – akadályoztatás

KÉSZTETÉSES INKONTINENCIA ANTIKOLINERG SZEREK: oxybutynin (DITROPAN®, UROXAL®): 2x2,5 mg  3x5mg tolterodin (DETRUSITOL®): 2x1 mg  2x2 mg solifenacin (VESICARE®): 1x5 mg  1x10 mg darifenacin (EMSELEX®): 1x7,5 mg  1x15 mg botulinum toxin – intravesicalis injekciók 6-9 hónap hatás Csökkentik a hólyag kontraktilitását Javítják a telődést és a raktározást Csökken a sürgős késztetés, mérséklődik az inkontinencia Maximális hatás 1-2 hónap után MELLÉKHATÁSOK: szájszárazság, obstipáció, látászavar, zavartság, kognitív lelassulás Fokozatos dózisemelés szükséges Tartós hatású gyógyszerformák előnyösebbek

STRESSZ INKONTINENCIA ÖSZTROGÉNEK: estradiol (LINOLADIOL®, VAGIFEM®); estriol (OVESTIN®, ORTHO-GYNEST D®, ESTROKAD®) Kis hatékonyság vs. sok melléhatás és kockázat Lokális terápia preferált -ADRENERG IZGATÓK: midodrin (GUTRON®): 2-3x2,5 mg Mérsékelt hatékonyság Kombinálható ösztrogénnel Ellenjavalltak CV betegségekben UPTAKE GÁTLÓ ANTIDEPRESSZÁNSOK: imipramin (MELIPRAMIN®): 1x25 mg  2-4x25 mg; duloxetin: 1-2x40 mg CNS hatás Enuresis nocturna kezelésére is gyerekkorban Ösztrogének főleg egyéb ösztrogénhiányos tünetek (atrophiás urethritis, vaginitis) egyidejű fennállása esetén, rövid ideig. Nem törzskönyvezték egyik ösztrogént sem inkontinencia kezelésére.

INKONTINENCIA

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA A prosztata szövetének jóindulatú burjánzása, ami obstruktív és/vagy irritatív alsó húgyúti tüneteket okoz. SZÖVETTAN: Mirigy epithelim – androgén (DHT) kontroll Stroma (simaizom) – ösztrogén kontroll A mirigy epithel állítja elő a prosztata szekrétumot, ami az ejakulátum része (20-40%), antibakteriális hatással rendelkezik. Fiziológiás körülmények között a teljes szervnek csak a 1/3 részét adja, ami tovább csökken BPH esetén (1/6). A sejtek androgén kontroll alatt állnak. A tesztoszteront a prosztatában a II. tip. 5-alpha-reduktáz DHT-ná alakítja, ami 10x hatékonyabban kötődik a receptorhoz, mint a tesztoszteron maga. A stroma simaizomból áll, ami alpha 1A receptorokban gazdag, az urethra kontrakciójához járul hozzá az ejakuláció során. A sejtek és az alpha receptorok expressziója ösztrogén (esetleg) progesztogén kontroll alatt áll. Ez adja a szerv 2/3-át és aránya tovább nő BPH esetén.

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA ELŐFORDULÁS: Szövettani eltérés > klinikai tünetek (2-4x) < 40 év alatt ritka, felette a gyakoriság folyamatosan nő HÁTTÉR: Hormonális szabályozás: DHT / ösztrogén Két növekedési periódus pubertás: 1 g  15-20 g 40 éves kortól folyamatosan Progresszív betegség, de stabilizálódhat is, sőt spontán remisszió is előfordul Csak a szövettani eltéréssel rendelkezők fele esetében alakul ki prosztata megnagyobbodás és csak ezek felénél vannak klinikai tünetek. Születésnél cca. 1g szerv a pubertásig ezen a szinten marad, majd a tesztoszteron hatására a húszas évekre a felnőtt méretre nő (15-20 g) és ezen a szinten állandósul. A negyvenes évektől újabb növekedés indul, ami az egész élet során tart (0,6 g/év). Oka a csökkent tesztoszteron termelődés ellenére is fokozódó DHT szint (valószínűleg az enzim aktivitásának kompenzatórikus növekedése) és a fokozott ösztrogén termelés ill. ősztrogén/tesztoszteron arány növekedése (zsírszövet mennyisége nő, amivel nő az aromatáz kapacitás).

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA TÜNETEK: Obstruktív tünetek: Statikus faktorok – prosztata megnagyobbodás Dinamikus faktorok – fokozott izomtónus akadozva, erőlködve induló vizelés gyenge vizeletsugár (csúcs és átlagos) vizeletsugár elakadása, szakaszos vizelés hasprés alkalmazása vizelés közben nagy reziduális vizelettérfogat – teltségérzet, fájdalom akut vizeletretenció Irritatív tünetek: detrusor instabilitás gyakori vizelési inger, nocturia sürgető vizelési inger vizeletcsepegés, inkontinencia (túlfolyásos / késztetéses) Vizeletsugár: Egészséges > 20 mL/s Enyhe BPH 15-20 mL/s Közepes: 10-15 Súlyos < 15.

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA RIZIKÓFAKTOROK: Kor – csúcsincidencia 63-65 év Gyógyszerek: androgén szteroidok, -agonisták (pl. dekongesztánsok), antikolinerg szerek, diuretikumok KOMPLIKÁCIÓK: Húgyúti fertőzések Hydronephrosis – veseelégtelenség Haematuria Inkontinencia – túlfolyásos / késztetéses Hólyagkő, divertikulum

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA DIAGNÓZIS: Tünetek: Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (IPSS)

BENIGNUS PROSZTATA HIPERPLÁZIA DIAGNÓZIS: Tünetek: Nemzetközi Prosztata Tünet Pontrendszer (IPSS) Vizeletsugár (csúcs és átlagos) Reziduális vizelet – UH Prosztata méret – UH, digitális rektális vizsgálat Prosztata Specifikus Antigén (PSA) Vesefunkció – Se creatinin, BUN Vizeletvizsgálat – fertőzés, haematuria Normál vizeletsugár: min 10-15 ml/s. A maradék vizelet normálisan 0, már 50 ml fertőzésre hajlamosít. Prosztata méret: 20-30 g enyhe, >40 g jelentős megnagyobbodás PSA prosztata enzim, ami az ondóváladék folyékonyan tartásában vesz részt. Normál PSA 4 ng/ml, BPH-ban 2-3x-os, PC-ben 10x-es.

BPH TERÁPIA – ÉLETMÓD Esti folyadékfogyasztás kerülése Lefekvés előtti vizeletürítés Diuretikum reggeli szedése Koffein és alkohol kerülése Gyakori vizeletürítés Dekongesztáns, antihisztamin kerülése

BPH TERÁPIA – -ANTAGONISTÁK HATÁS: Csökkentik a simaizmok tónusát – dinamikus faktor Javítják az obstrukció tüneteit A prosztata mérete (statikus faktor) nem változik Gyors hatáskezdet, tartós hatékonyság MELLÉKHATÁSOK: Hypotonia, orthostasis, szédülés, ájulás Orrfolyás – orrdugulás, rossz közérzet Ejakulációs zavarok Esti adagolás Lassú titrálás és nyújtott hatású szerekkel csökkenthető Az alpha gátlók kismértékben indukálhatnak simaizom atrófiát, de ez ált. makroszkóposan nem látható. A hatás azonnal kialakul, a tünetek mérséklésének akadálya a lassú titrálás, ami az orthostasis elkerüléséhez szükséges. Ált. 2-4 hét alatt elérhető a céldózis és a klinikai remisszió. A vizeletáramlás 2-3 ml/s értékkel nő, az IPSS pont 30-45%-kal javul.

BPH TERÁPIA – -ANTAGONISTÁK KÉSZÍTMÉNYEK: Nem szelektív szerek – 2. generáció: terazosin (HYTRIN®, SETEGIS®): 1x1 mg  1x5-10 mg doxazosin ER (CARDURA XL®): 1x4 mg  1x4-8 mg Funkcionális uroszelektív szer: alfuzosin (ALFETIM®): 1x2,5 mg  3x2,5 mg alfuzosin ER 12h (ALFETIM SR®): 2x5 mg alfuzosin ER 24h (ALFETIM UNO®): 1x10 mg Farmakológiai uroszelektív szer: 1A szelektív tamsulosin ER (OMNIC®): 1x0,4 mg  1x0,4-0,8 mg Funkcionális uroszelektivitás: a prosztatában kisebb dózisban hat (talán eloszlásbeli különbség) Farmakológiai uroszelektivitás: a prosztatában főleg alpha 1A, míg az erekben főleg alpha 1B receptorok vannak. Az uroszelektív szerek kevésbé okoznak hypotoniát, de a retrográd ejakuláció a tamsulosinnál a legjelentősebb. A tartós hatású szereknél kevesebb a mellékhatás, így nem kell olyan lassan titrálni, ezért gyorsabban elérhető a terápiás hatás.

BPH TERÁPIA – 5-REDUKTÁZ GÁTLÓK Finasterid (PROSCAR®): 1x5 mg – II. típus szelektív Dutasterid (AVODART®): 1x0,5 mg – nem szelektív szer Csökken a prosztata mérete (statikus faktor) – 20-30% Mérséklődnek az obstruktív tünetek Csökkentik a PSA szintet – 50% Lassú hatáskezdet – 6 hónap Csak jelentős prosztata megnagyobbodás (>40 g) esetén, vagy ha -gátló ellenjavallt ill. nem elég hatékony MELLÉKHATÁSOK: Szexuális diszfunkciók: csökkent libido, ejakulációs és erekciós zavarok – csökken az alkalmazás során Gynecomastia, mellfeszülés A prosztatarák diagnózisát a PSA csökkenés nehezítheti Nőknél teratogén – egészségügyi személyzet, szexuális partner!!! A prosztata mirigy állománya jelentős atrófián megy át, de a stroma nem változik. Ált. 6 hónap után javulnak a tünetek. További 6 hónapig még folytatódik a javulás. A vizeletáramlás 1,5-2 ml/s értékkel nő, a hatás kisebb, mint az alpha gátlók esetében, de a kettő additív. 30-40 g alatti prosztata esetén nem hatékony. A dutasterid gyorsabban és jelentősebb mértékben csökkenti a plazma DHT koncentrációt, de a klinikai hatás azonos a 2 szernél, bár face-to-face nem volt. A dutasterid hatástartama sokkal hosszabb t1/2=5 hét vs. 6-8 h A finasterid csökkenti a PC kockázatot, de növeli a high grade tumor arányát

BPH TERÁPIA – KOMBINÁCIÓS KEZELÉS α-ANTAGONISTA + 5α-REDUKTÁZ GÁTLÓ: Csak jelentős prosztata megnagyobbodás esetén hatékonyabb, mint az egyes szerek. α-ANTAGONISTA + ANTIKOLINERG: Elsősorban irritatív tünetekkel rendelkező betegnek Tolterodin, csak kombinációban Kontraindikált nagy reziduális vizelettérfogat esetén A szer kiválasztódik az ondóba, ami a partnernél felveti a teratogenitás veszélyét.

BPH FITOTERÁPIA HATÁS: ? placebo ? Lassú hatáskezdet, enyhe esetekben Serenoa repens ( PROSTAMOL UNO®, SABALLO®): 5-reduktáz gátló, gyulladáscsökkentő, ödéma ellenes Tökmagolaj (PEPONEN®) – antiandrogén Csalángyökér – antiandrogén Rozspollen kivonat (POLLSTIMOL®): 2-3x50 mg – gyulladáscsökkentő, ödéma ellenes Kisvirágú fűzike, aranyvessző – hagyományos alkalmazás

EREKTILIS DISZFUNKCIÓ A PaSY tónus ACh  NO, PGE2, VIP hatására erekció jön létre. Az NOS expresszió tesztoszteron függő. Az artériás értágulat megtölti a szinuszokat és a vénákat a tunicához préselve gátolja a vénás kiáramlást is. Az elernyedés (detumeszcencia) az ejakulációt követő SYMP tónus következtében létrejövő érszűkület eredménye. BEIDEGZÉS: szinuszoidális keringés Erekció – NO, PGE2, VIP Elernyedés – NA (2)

EREKTILIS DISZFUNKCIÓ ELŐFORDULÁS: A gyakoriság nő a korral RIZIKÓFAKTOROK: Endokrin zavarok – hypogonadismus, hyperprolactinaemia CV betegségek, diabetes, lipid zavarok – atherosclerosis Neurológiai betegségek Prosztata és egyén húgyúti betegségek Alhasi / medencei műtét / besugárzás Dohányzás, alkohol fogyasztás, túlsúly Gyógyszerek

EREKTILIS DISZFUNKCIÓ – GYÓGYSZEREK ENDOKRIN SZEREK: Antiandrogének, 5--reduktáz gátlók GNRH analógok Női nemi hormonok CV SZEREK: Diuretikumok (tiazid, spironolacton) -blokkolók, -antagonisták, centrális hatású szerek Kalcium antagonisták Lipidcsökkentők (fibrátok) CNS SZEREK: Antidepresszánsok (TCA, SSRI, MAOI) Antipszichotikumok és egyéb dopamin-antagonisták

EREKTILIS DISZFUNKCIÓ TÍPUSOK: Organikus hormonális vaszkuláris neurogén Pszichogén Kevert

ED TERÁPIA – ANDROGÉNEK ALKALMAZÁS: Csak hypogonadismus esetén, mint szubsztitúció Lassú hatás – 3 hónap Fokozódik a libido, az ED nem mindig rendeződik KÉSZÍTMÉNYEK: orális: testosteron undecanoat (ANDRIOL®): 1x40-120 mg mesterolon (PROVIRON®): 1-3x25 mg im. depo: testosteron undecanoat (NEBIDO®): 1000 mg/10-14 hét transzdermális: testosteron (ANDROGEL®): 1x50-100 mg, (TESTORAN®): 1x40-60 mg Hipogonadizmus esetén az androgén szubsztitúció az elsődleges. Enyhén csökkent tesztoszteron szint esetén nem ajánlott. A libido, izomtömeg, hangulat általában rendeződik, de az ED nem minden esetben. A p.o. készítmények májkárosító hatása kifejezettebb, az im. depo kezdetben magasabb szintet biztosít. A transzdermális igen előnyös, általában reggel alkalmazandó, felöltözés előtt hagyni kell megszáradni, alaposan kezet kell mosni. MELLÉKHATÁSOK: Só/víz retenció, dyslipidaemia, polycytaemia Acne, helyi reakciók Gynecomastia Májkárosodás

ED TERÁPIA – PDE5 GÁTLÓK HATÁS: A NO hatására keletkező cGMP elbontását végző enzim Jelentősebb értágulat, erősebb és tartósabb erekció A hatáshoz szexuális stimuláció szükséges 50-80%-ban hatékonyak (kisebb hatékonyság prostatectomia után, súlyos CV és neurológiai betegség, diabetes esetén) Csak 6-8 próbálkozás után itélhető meg a hatékonyság KÉSZÍTMÉNYEK: sildenafil (VIAGRA®): 1x25 mg  1x25-100 mg tadalafil (CIALIS®): 1x10 mg  1x5-20 mg vardenafil (LEVITRA®): 1x10 mg  1x5-20 mg A hatás minden szernél ½-1 órán belül kialakul. A sildenafil esetén táplálék lassítja és rontja a felszívódást. A hatástartam 4, 36 ill. 4 óra; a tadalafil ‘weekender drug’. A rövid hatástartam miatt a sildenafil alkalmazása biztonságosabb.

ED TERÁPIA – PDE5 GÁTLÓK MELLÉKHATÁS: Hypotonia, fejfájás, kipirulás, orrdugulás Látászavar – PDE6 gátlás – sildenafil, vardenafil QT-szakasz megnyúlás – vardenafil KÖLCSÖNHATÁS: Nitrátok -Antagonisták Enzimgátlók (CYP 3A4) QT-szakaszt megnyújtó szerek – vardenafil Az értágulat az első órában a legjelentősebb. A retinában található PDE6 gátlása miatt kékes kontúrok és kék/zöld színtévesztés. Nitrátokkal kontraindikáltak, helyettük trimetazidin adható. Ha elkerülhetetlen nitrát 6, 48 ill. 8 órával adható a sildenafil, tadalafil ill. vardenafil után. Alpha blokkoló után legalább 4-6 óra szünet tartandó.

ED TERÁPIA – ALPROSTADIL HATÁS: PGE1 analóg, direkt értágító hatással Direkt intracavernosus injekció 90% hatékonyság (ic. esetén) MELLÉKHATÁS: Fájdalom (pénisz, láb) Helyi reakciók (pl. égő érzés), vérzés, fibrosis Priapismus Szisztémás értágulat – hypotonia, szédülés KÉSZÍTMÉNYEK: alprostadil (CAVERJECT®): 1,25-2,5 g  10-60 g A pénisz egyik felébe kell injektálni, és alaposan szétmasszírozni. A kollaterális keringés miatt mindkét corpus cavernosusban kitágulnak az erek. A hatás 5-20 perc alatt jön létre, a hatástartam dózisfüggő. Pénisz fájdalom: 10-44%. Fibrosis inkább a régebbi szerek (papaverin/phentolamin) esetén gyakoribb.

= - ED TERÁPIA – EGYÉB LEHETŐSÉGEK FITOTERÁPIA  VÁKUUM ESZKÖZÖK  IMPLANTÁTUM   