Immunfarmakológia

Terápiás szerek 1. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID) 2. Kortikoszteroidok 3. Allergia elleni szerek 4. Citosztatikumok 5. Nem citosztatikus hatású immunoszuppresszív szerek 6. Egyéb gyulladásgátlók 7. Biológiai terápia

NSAID (Non steroid antiinflammatory drug Szalicilátok (pl. Acetil szalicilsav) Pyrazolidinek (pl. Fenilbutazon) Ecetsav származékok (pl. Indometacin) Fenoxiecetsav származékok (pl. Diclofenac) Oxicamok (pl. Piroxicam, meloxicam) Propionsav származékok (pl. Ibuprofen) Egyéb (pl. Nifluminsav) Coxibok (pl. Celecoxib) Legfontosabb hatás az arachidonsav anyagcsere gátlása, elsősorban a ciklooxigenáz gátlásával a prosztanoid termelés felfüggesztése  gyulladás csökkentése Mellékhatások: peptikus fekély, erosiv gastritis-duodenitis

NSAID mellékhatások Gyomor-béltraktus: hányás, hasmenés, székrekedés, erosiok, ulceratio Máj: toxikus hepatitis Vese: vesefunkciók csökkenése, interstitialis nephritis KIR: fejfájás, tremor, depressio, psychosis Vérképző rendszer: csv depressio, hemolytikus anemia, vérzékenység Allergia: exanthema, asthma Egyéb: gyógyszerinterakciók

Ciklikus endoperoxidok 5-HPETE (hydroperoxyeicosatetraenoic acid) Foszfolipid Arachidonsav Ciklikus endoperoxidok 5-HPETE (hydroperoxyeicosatetraenoic acid) PG G2 Leukotrién A4 (prosztaglandinok, prosztaciklin, (leukotriének) thromboxánok) Foszfolipáz A2 5-Lipoxigenáz Ciklooxigenáz

Kortikoszteroidok Annexin 1 (lipocortin 1), secretory leukoprotease inhibitor (SLPI), IL-10

A kortizolt (hidrokortizont) ritkán és lokálisan alkalmazzuk Szintetikus származékait, a predinizolont, metilprednizolont, triamcinolont, dexamethasont per os, parenterálisan vagy lokálisan

Antiallergikumok Antihisztaminok H1 receptor antagonisták (pl. Claritin): bőrgyógyászati allergiás megbetegedések rhinitis allergica mellékhatás: aluszékonyság, koncentráló képesség zavara H2 receptor antagonisták: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin- gyomor sósavszekréció gátlására Leukotrién gátlók asthma brochiale kezelésében

Citosztatikumok 1. Alkiláló szerek: DNS-hez kötődve gátolják a kettőződést: cyclophosphamid, chlorambucil (pl, Wegener granulomatosis, lupus nephritis) Legfőbb mellékhatás: csontvelő depresszió  thrombocytopenia, anaemia 2. Folsav antagonisták: Methotrexat 3. Purin antagonisták: Azathioprin (Imuran) 4. Pirimidin antagonisták: Leflunomid 5. Vinca alkaloidák: Vinblastin, Vincristin

Nem citosztatikus immunoszuppresszív szerek Transzpantációs betegek esetében

Egyéb gyulladásgátlók Elsősorban az RA bázisterápiájában: DMARD-ok (disease modifying antirheumatic drug): Aranyvegyületek Penicillamin Antimaláriás szerek Sulfasalazin Dapson Thalidomid

Biológiai terápia Vakcináció: onkogén vagy potencionálisan onkogén vírusfertőzések ellen (papillomavírus, hepatitis C virus) Toleralizálás: glatiramer acetát (Copaxone) L-Glu, L-Ala és L--Tyr-t tartalmazó random összetételű polimer – hasonlít az MBP-hez (Sclerosis multiplex) Citokin terápia és citokin antagonisták : Anakinra (Kineret- IL1 RA, Etanercept (Enbrel-TNFR fúziós protein) Antitest terápia IVIG Őssejt transzplantáció Génterápia

IVIG (Intravénás immunoglobulin) terápia USA Food and Drug Administration(FDA) irányelvei: Minimum 1000 különböző humán donorból készült pooldifferent human donors. Mind a 4 IgG alosztály jelen legyen benne Az IgG min. 21 napig meg kell, hogy őrizze biológiai hatását Nem tartalmazhat HIV, hepatitis B és C pozitív mintát Olyan körülmények közt kezelendő, mely elpusztítja a vírusokat Primer immundiszfunkció esetén: 100-400 mg/testsúly kg 3-4 hetente Neurológiai és autoimmun betegségekben: 2 g/testsúly kg

IVIG

Immungenomika GWAS (Genome wide association studies): legalább 100 000 SNP/genom analízise

Jelentőség

Az immunválasz lefolyása

Barrierek

barrier hámsérülés www.sirinet.net/~jgjohnso/ inflamresponse4.jpg” ábra alapján

az első percek, óra makrofág vérlemezkék komplement aktiválás NK C3 C3 reaktív oxigéngyökök NK IL-1 NO IL-6 TNF- IL-12 IL-8 vérlemezkék prosztaglandin, LTB4

Komplement aktiváció C9n Alternatív útvonal MBL útvonal Klasszikus C1q (q,r,s) C3b  C3bB  C3bBb D factor C1r,s vagy MASP C4b, C2b C3b anaphylatoxins C4a, C3a, C5a C5b C6-8 C9n MAC (membrane attack complex)

az első órák makrofágok komplement aktiválás hízósejt C5a, C3a NK IL-1 C5a, C3a IL-6 hízósejt IL-8 IL-12 TNF- Prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4

az első órák makrofág A terület vörös, meleg, duzzadt fájdalmas C3 komplement aktiválás C3 makrofág C3 C5a, C3a IL-1 IL-6 hízósejt NK TNF- IL-8 hisztamin, LTB4 IL-12 Prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4 A terület vörös, meleg, duzzadt fájdalmas oedema

az első órák komplement aktiválás makrofágok hízósejt C5a, C3a IL-1 IL-6 NK TNF- IL-8 IL-12 prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4 oedema ér endothel

szelektinek gördülés erős adhézió diapedesis integrinek kemotaxis IL-8, C3a, C5a kemotaxis Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

órákon belül IL1, TNF-alfa IL-6 láz

órákon belül IL-6

Akutfázis reakció IL-6 CRP, C3 , B faktor, SAA, süllyedés , stb néhány óra IL-6 Akutfázis reakció CRP, C3 , B faktor, SAA, süllyedés , stb

órákon belül IL-1 IL-6

órák - egy-két nap neutrofil-makrofág infiltráció vándorlás Langerhans sejt (éretlen dendritikus sejt) vándorlás Környéki nyirokcsomó neutrofil-makrofág infiltráció

necroticus vagy fertőzött sejt kórokozó PAMP receptor dendritikus sejt Dendritikus sejt endogén aktivátorok necroticus vagy fertőzött sejt naív T sejt nyirokcsomó aktivált T sejt

A PAMP (pathogen assocated molecular pattern) receptorok közé tartoznak a Toll-szerű receptorok rex.nci.nih.gov/RESEARCH/ basic/eib/segal.htm

kostimulációs molekula expresszió  naív T-sejt immunológiai szinapszis érett dendritikus sejt

MHC-I (HLA-A,B,C) MHC-II (HLA DR, DP, DQ)

Sejt-közvetített Humorális

TH1 TH2 immunológiai szinapszis aktivált T-sejt effektor effektor érett dendritikus sejt immunológiai szinapszis aktivált T-sejt TH1 TH2 effektor effektor memória memória IL-12, IFN-, TNF- IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofág B-sejt

CD4+ T sejtek naiv CD4+ iTreg Treg Th1 Th2 Th17 TFh Th9 Th22

aktivált T-sejt CD8+ cytotoxikus T sejt effektor memória apoptózis érett dendritikus sejt ha az antigén endogén úton prezentálódott (vírus, tumor) “cross-presentation” MHCI-gyel és II-vel is aktivált T-sejt CD8+ cytotoxikus T sejt effektor memória apoptózis Vírusfertőzött sejt

B-sejt kostimuláció a CR2-C3dg interakciója révén Ag C3dg Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

B-sejtek proliferációja plazmasejtté differenciálódása Nyirokcsomó Centrum germinativum B-sejtek proliferációja affinitás érése, plazmasejtté differenciálódása nyirokcsomó duzzanat B sejtek proliferá-ciója

Az effektor T- és plazmasejtek a gyulladás színhelyére vándorolnak.

egy-két hét plazmasejtek effektor T sejtek antitestek

Negatív kostimuláció a CTLA-4-en keresztül naív T-sejt aktivált T-sejt antigénbemutató sejt antigénbemutató sejt Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

Antitest-feedback Fc II b receptor Ag B sejt

Regulatorikus T sejtek CD4+/CD25+ regulatorikus T sejtek Tr1: IL-10-et termelő regulatorikus T sejtek CD4+/CD25+ regulatorikus T sejtek TH3 sejtek: TGF--át termelnek

Anti-idiotípiás antitestek hálózata www.kuleuven.ac.be/ mcm/proj1_3.php ntri.tamuk.edu/immunology/ abproduction.html

4. Gátolják az antigén-antitest reakciót 3. Anti-antiidiotípiás antitestek: reagálnak az antigénnel 3. 3. 2. Anti-idiotípiás antitestek: gátolják az antigén - 1. antitest reakciót 2. 2. 1. 1. 1. 1. 1. Primer antitestek: reagálnak az antigénnel antigén

szolubilis mediátor kibocsátás

hetek-hónapok múlva A lokális gyulladás megszűnik, a helyi erek visszaalakulnak HEV-ből hagyományos postcapilláris venulákká

Hetek-hónapok múlva már csak a recirkuláló memória sejtek és antitestek emlékeztetnek a lezajlott fertőzésre B memória sejt T memória sejt