Szervspecifikus autoimmun kórképek Dr Gergely Péter egyetemi tanár Központi Immunológiai Laboratórium

Ismertebb autoantigének autoimmun betegségekben Thyreoiditis thyreoglobulin, TPO (thyreoidea peroxidáz) Gastritis H+/K+ ATPáz, intrinsic factor Coeliakia transzglutamináz Graves TSH receptor Vitiligo tirozináz, TRP (tirozináz-related protein) 1 t. diabetes inzulin, GAD (glutaminsav dehidrogenáz) Sclerosis multiplex MBP (myelin bázikus protein) Pemphigus dezmogleinek Hepatitis citokróm P450 (CYP2D6) Myasthenia acetilkolin receptor PBC 2-oxoacid dehidrogenáz komplex (2-OADC) RA filaggrin SLE DNS, hisztonok Myositisek aminoacil-tRNS szintetázok, SRP

Mennyire gyakoriak az autoimmun betegségek? Összességében a populáció >3%-át érinti (!) A leggyakoribbak prevalenciája (/100 000)*: 1) Graves-Basedow kór 1151,5 2) RA 860 3) thyreoiditis 791,6 4) vitiligo 400,2 5) 1. t. diabetes (T1D) 192 6) anaemia perniciosa 150,9 7) sclerosis multiplex 58,3 8) primer glomerulonephritis 40 9) SLE 23,8 ________________________ * 1996-ra vonatkoztatott adatok (USA) Jacobson et al. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84:223-43

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint: 1. Endokrin rendszer 2. Tápcsatorna 3. Szem 4. Idegrendszer 5. Szív 6. Vese 7. Tüdő 8. Bőr 9. Vér és vérképzőszervek

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK A betegségek csoportosítása szervrendszerek szerint: 1. ENDOKRIN RENDSZER pajzsmirigy: Hashimoto thyreoiditis és primer (idiopathiás) myxoedema, Graves-Basedow kór és endocrin ophthalmopathia* mellékpajzsmirigy: hypoparathyreoidismus hasnyálmirigy: 1 típusú diabetes mellitus (IDDM) mellékvese: (idiopathiás) Addison kór gonadok: korai menopausa, női infertilitás, azoospermia hypophysis: autoimmun hypophysitis (hypofunkcióval) polyglanduláris autoimmun szindrómák ___________ * Kezelésében immunszuppresszió

A Graves-Basedow kór pathomechanizmusa

Endokrin exophthalmus (ophthalmopathia/orbitopathia)

Lymphocytás infiltráció Hashimoto thyreoiditisben

b a Pajzsmirigy elleni autoantitestek Hashimoto thyreoiditisben: anti-microsomalis (anti-TPO) anti-thyreoglobulin (anti-TG)

Autoantitestek autoimmun (idiopátiás Addison kórban - 17α-hidroxiláz és 21-hidroxiláz enzimek

Szigetsejt antitestek 1 típusú diabetes mellitusban. (További T1D-specifikus antitestek: anti-inzulin, anti-GAD, anti-IA-2Ab)

A T1D patomechanizmusa: 1) a vírusok aktiválják az APC-ket; 2) ezek odavonzzák és 3) aktiválják a T sejteket; 4) az aktivált T sejtek pusztítják a szigetsejteket; de az Aktivált APC-k is pusztítanak.

Polyglanduláris autoimmun szindromák Az autoimmun endokrinopathiák társulhatnak egymással, ill. más immunpatológiai betegségekkel is. Ezek a poly- (vagy pluriglanduláris) autoimmun szindrómák. I. típus: Addison-kór + hypoparathyreoidismus vagy T-sejt defectus (krónikus mucocutan candidiasis) (további asszociációk: CAH, alopecia, hypogonadismus, anaemia perniciosa) II. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség (többnyire Graves-Basedow-kór) + Addison-kór vagy T1D (további asszociációk: myasthenia gravis, anaemia perniciosa, hypogonadismus) III. típus: autoimmun pajzsmirigy betegség + T1D vagy anaemia perniciosa (további asszociációk: vitiligo, alopecia) POEMS szindróma: polyneuropathia + organomegalia (hepatosplenomegalia) + endocrinopathia (hypogonadismus) + M-protein + bőrelváltozások (hyperpigmentatio)

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 2. TÁPCSATORNA száj: aphtha, parodontosis gyomor: chronikus atrophiás gastritis és anaemia perniciosa bélcsatorna: glutenszenzitív enteropathia (coeliakia), idült nem specifikus gyulladásos bélbetegségek: colitis ulcerosa és Crohn betegség máj: autoimmun hepatitisek (I és II típus) primer biliaris cirrhosis (PBC), primer sclerotizáló cholangitis és overlap szindrómák

Parietális sejt antitestek krónikus autoimmune gastritis/ anemia perniciosában – Na+/H+ ATP-áz

endomysium elleni antitestek coeliakiával-asszociált lineáris IgA dermatosisban

Coeliakia (ép. ill. beteg nyálka- hártya szövettani képe. A betegség patomechenizmusa

a b Autoantitestek májbetegségekben: antimitochondrialis antitestek (AMA) primer biliaris cirrhosisban - piruvát dehidrogenáz-E2 (2-OADC, BCOADC, OGDC, PDC-E3) símaizom elleni antitestek (SMA) I típusú autoimmun hepatitisben - aktin

c) máj-vese mikroszóma (LKM-1) antitestek 2 típusú autoimmun hepatitisben - P450, CYP2D6

P-ANCA (MPO-ANCA) pozitivitás primer sclerotizáló cholangitisben

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 3. SZEM ophthalmia sympathica és phacogen uveitis, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, endogén vagy idiopathiás uveitisek

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 4. IDEGRENDSZER akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM), idiopathiás polyneuritis/Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, myasthenia gravis Harántcsíkolt izom elleni antitestek myasthenia gravisban – acetil- kolin receptor

d) Liquor (CSF) fehérje analízis: ha a beteg liquorában 2 vagy több oligoklonális csík látható (mely a savóban nincs jelen), ez a lokális Ig termelést jelzi, ez a CNS-ben zajló gyulladás (elsősorban SM) jele, de SLE-ben is gyakori. A vizsgálat izoelektomos fókuszálással és immunfixálással történik.

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 5. SZÍV febris rheumatica, postinfarctusos szindróma, autoimmun cardiomyopathiák

Reumás láz (febris rheumatica) A febris rheumatica (FR) A csoportú Streptococcus (általában garat-) infekciót követően alakul ki a (kezeletlen) gyermekek 3-4%-ában. A szívbetegség az esetek kb 30%- ában mutatható ki az infekciót követő 4-8 hét múlva. A betegség lényege a Streptococcus antigénekkel és a szívizom antigénekkel keresztreakciót adó immunreakció.

Kereszt-reagáló epitopok a streptococcus N-terminális M5 fehérje és a szívantigének között M5 epitop szekvencia – antigén _______________________________________________ 1–20 TVTRGTISDPQRAKEALDKY - szívizom 11–25 QRAKEALDKYELENH - szívizom 81–96 DKLKQQRDTLSTQKET - szívizom 83–103 LKQQRDTLSTQKETLEREVQN – mitralis/aorta billentyű 163–177 ETIGTLKKILDETVK - billentyű

Makrofágok, lymphocyták (CD4+) oligoklonális expanzió TNFα, IFNγ Streptococcusok Garat, epitél sejtek Makrofágok Szív Makrofágok, lymphocyták (CD4+) oligoklonális expanzió TNFα, IFNγ celluláris válasz az M protein antigénekre (és szív antigénekre)

A FR diagnosztikai kritériumai: A rheumás láz diagnózisát legcélszerűbben a Jones-féle kritériumok (AHA, 1992) alapján állapíthatjuk meg: a) Fő ("major") kritériumok: carditis, polyarthritis, chorea, subcutan csomók, erythema marginatum b) Minor kritériumok: - klinikai: láz, arthralgia - laboratóriumi: gyorsult We, kóros CRP, megnyúlt PR távolság az EKG-n (ha nincs manifeszt carditis) c) Alapfeltétel a lezajlott infekció bizonyítása: - vagy kóros, ill. emelkedő AST, vagy - Streptococcus-A törzs kitenyésztése, vagy pozitív baktérium gyorsteszt. A diagnózis 2 fő-, vagy 1 fő- + 2 minor tünet megléte alapján állapítható meg. A lezajlott infekció bizonyítása nélkül azonban a diagnózis nem állapítható meg!

Aschoff csomó hisztológiai képe

Mitralis stenosis

Erythema marginatum

Erythema marginatum

Subcutan csomók

Autoimmun myocarditis A coxsackie vírusok által okozott emberi myocarditis nem ritka. Ritka azonban, hogy az infekció letális kimenetű acut myocarditist okoz. Gyakori viszont, hogy – a megfelelő genetikai hátterű egyénekben a betegség krónikussá (autoimmun mechanizmusúvá) válik és idővel dilatatív cardiomyopathiához vezet. Az emberi myocarditis állatokban modellezhető.

Súlyos myocarditis autopsiás képe

Coxsackievírus B3-mal i. p Coxsackievírus B3-mal i.p. fertőzött egerekben 12 nap múlva T és B sejtes, ill. NK sejtekből és eosinophilekből álló vegyes infiltratum mutatható ki a szívizomban.

Balb/c egerekben a-myosin nehézlénc peptiddel (megfelelően kezelt dendritikus sejtekkel együtt) történő immunizálás után myocarditis alakul ki (a). Az infiltrátum makrofágokból, granulocytákból, eosinophil sejtekből és lymphocytákból áll.

Az autoimmun myocarditist tehát leggyakrabban (Coxsackie) vírus infekció indítja el. A klinikai kép a myocarditisre jellemző lehet, a szívizombiopsia gyulladásos sejtes infiltratiot mutat. Gyógyszeres kezelése megoldatlan, a transzplantáció jelenti a végleges megoldást.

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 6. VESE anti-GBM nephritis, illetve Goodpasture szindróma, idiopathiás vagy primer glomerulonephritisek, amyloidosis

GBM antitestek Goodpasture szindrómában

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 7. TÜDŐ extrinsic allergiás pneumonitisek, eosinophil pneumoniák, idiopathiás tüdőfibrosis

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 8. BŐR vesicobullosus bőrbetegségek: pemphigus vulgaris, bullosus pemphigoid, dermatitis herpetiformis, herpes gestationis) psoriasis vitiligo alopecia

b) Bullosus pemphigoid – bőr basalis membrán elleni antitestek a) Pemphigus vulgaris –keratinocyta (desmoglein 3) elleni antitestek b) Bullosus pemphigoid – bőr basalis membrán elleni antitestek

Pemphigus vulgaris

Bullosus pemphigoid

Dermatitis herpetiformis

Herpes gestationis

Tipikus plakkos psoriasis

Alopecia areata Vitiligo

SZERVSPECIFIKUS AUTOIMMUN BETEGSÉGEK (folytatás) 9. VÉR vörösvérsejt: autoimmun haemolytikus anaemiák, gyógyszer- okozta immun-haemolytikus anaemiák, izoimmun haemolytikus anaemia, autoimmun aplasztikus anaemiák, Diamond-Blackfan syndroma thrombocyta: idiopathiás thrombopeniás purpura (ITP), gyógyszer- okozta immun thrombocytopenia, post-transfusios purpura granulocyta: immun-neutropeniák, gyógyszer-okozta autoimmun neutropenia véralvadás: antiphospholipid syndroma (APS)

Direkt és indirekt Coombs teszt AIHA-ban

Immun thrombocytopenia (ITP). Nem elhalványodó, nem palpálható petechia, thrombocytopeniával.. ITP a gyermekkori szerzett thrombocytopenia leggyakoribb oka. Oka: a thrombocytákat károsító antitest. Az IgG antitestek a thrombocyta membrán glikoproteinek ellen (GPIIb/IIIa vagy GPIb/IX GP komplexek) ellen irányulnak. Gyakran előzi meg vírusinfekció. Nincs jelentős lymphadenopathoia és hepatosplenomegalia. Anemia és neutropenia nincs. Az acut ITP esetek kb. 80% - 90%-a nem visszatérő. Prevalencia kb. 5-6/100,000.

Terápia Acut ITP-ben a splenectomia általában végleges gyógyulást hoz. Krónikus ITP-ben a splenectomia eredményessége nem jósolható meg, exacerbatiok lehetnek. Indukciós kezelésre (thr: <20 X 109/L [<20 X 103/mL]), prednisolon 1.0 mg/kg/nap adgban, gyors dóziscsökkentéssel. IVIG (0.4-1 mg/kg) Krónikus formákra nincs biztos gyógymód. Lehetőségek:: a) rituximab b) cytostaticumok (azathioprin, vincristin), cyclosporin A c) danazol