Antigén receptorok Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

antitest= immunglobulin B sejtek B sejt receptor antitest= immunglobulin

könnyű lánc ( or ) nehézlánc

Immunoglobulin-domén

Immunoglobulin szerkezet light chain (L) Fc region heavy chain (H) heavy chain (H) light chain (L) Immunoglobulin szerkezet

IgG

A nehéz lánc az effektor funkciót határozza meg  vagy  vagy  vagy  vagy 

a B sejtek felszínén (B sejt receptor része) hízósejtekhez és bazofilekhez kötődik (allergia) nyálkahártya felszíneken monomer formában a B sejteken a primer immunválaszban erős komplement aktiváció osztályváltást követően dominál

Effektor funkció

szecernált immunoglobulinok B sejt (IgM és IgD) plazma sejt: szecernált immunoglobulinok

plazmasejtek

Alacsony affinitású IgM Nagy affinitású IgG IgM

N C

Alternatív splicing B sejt receptor B sejt

Alternatív RNS érés révén keletkeznek a transzmembrán és szecernált immunoglobulin molekulák

B sejt receptor komplex IgM és IGD Jelátviteli egység

Pre-B sejt receptor

ITAM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif (ITIM motívum: immunoreceptor tyrosine based activation motif)

B sejt aktiváció A BCR keresztkötése az ITAM-ok src kinázok általi foszforilációját okozza A Syk kötődik a foszforilált ITAM-okhoz és aktiválódik A Syk további kinázokat foszforilál és aktivál

T sejtek T sejt receptor complex

Figure 3-12

Figure 3-1 part 2 of 2

T sejt receptor komplex

Humán genom: ~ 21 000 gén Ha egy gén egy fehérjét kódol, hogyan tud az immunrendszer specifikus felismerő struktúrát létrehozni minden lehetséges környezeti antigénre/epitópra (~107)?

Szomatikus génátrendeződés Susumi Tonegawa, Nobel Prize 1987

B

T sejtek

TCR génátrendeződés (thymus)

Kombinációk 40 X 5 30 X 4 65 X 27 X 6 V(D)J: 200 + 120 10,530 320 X 10,530 = 3,369,600 H/L:

Az immunrendzer evolúciója Szerencsés véletlen folytán a transzpozon terminális szekvenciái megfelelő lokalizációba kerültek, mely lehetővé tette az intramolekuláris szomatikus rekombinációt A porcos halaktól kezdve megfigyelhető

Recombinase Activator Gene Products, V(D)J rekombináció Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2

Recombinase Activator Gene Products, V(D)J rekombináció Recombinase Activator Gene Products, RAG1 and RAG2 Figure 2-18

P nukleotidok hozzáadása N-nukleotidok hozzáadása

Junkcionális diverzitás – ennek van e legjelentősebb hozzájárulása az antigén receptorok diverzitásához Junkció V D J 1) Nukleotid hozzáadása 2) Nukleotid deléció 3) Néhány D szegmens 3 leolvasási kerettel olvasható

Antigén receptorok diverzitásának kialakulási mechanizmusai 1) Csíravonal diverzitás 2) Kombinatorikus diverzitás (V x [D] x J) (H x L) 3) Junkcionális diverzitás V(D)J rekombináció 4) Receptor editing (átszerkesztés) és revízió 5) Szomatikus hipermutáció Post-V(D)J rekombináció

Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt A rekombináció egyidejűleg csak egy allélon folyik. Az egyik allél nem-produktív rekombinációja esetén a másik allél rendeződik át. Az első allél funkcionális gént eredményező átrendeződése megakadályozza a második allél átrendeződését Allélikus exklúzió - egy Ig per B-sejt

Receptor editing (csontvelő) Receptor revízió (perifériás nyirokszervek)

Szomatikus hipermutáció (affinitás érés során) AID hibagenerálás javítás, mutációk Neuberger M, BCI’2004

Izotípusváltás aktivált B sejtekben

Izotípus váltás Irreverzibilis Csak miután az adott B sejt találkozott antigénjével Mechanizmusa nem teljesen ismert AID enzim szerepe DNS repair enzimek szerepe helper T sejtek szerepe

B sejtek V(D)J rekombináció (csontvelő) Osztályváltás (perifériás nyirokszervek

Omenn syndroma (Rag mutáció)

Az antitestek humán terápiás felhasználása Három különböző rekombináns antitest típus Kiméra antitestek V - egérből C - emberből Humanizált hipervariábilis régió egérből, a többi rész emberi Teljesen humán

Bayry J et al. (2007) Monoclonal antibody and intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: rationale and mechanisms of action Nat Clin Pract Rheumatol 3: 262–272

Intravénás immunglobulin (IVIG) terápia Antitesttermelés hiánya esetén Fertőzések esetén Autoimmun és gyulladásos betegségek esetén