Új gyógyszeres terápiás lehetőségek a Clostridium difficile kezelésében Dr. Vitális Eszter szakorvos (infektológia, aneszteziológia és intenzív terápia) Debreceni Egyetem OEC, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, Debrecen

Új gyógyszeres terápiás lehetőségek a Clostridium difficile kezelésében Dr. Vitális Eszter DE OEC Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék Infektológus szakorvos

A metronidazol és a vancomycin hatásossága p=0,36 p=0,02 p=0,006 Zar et al. Clin.Inf.Dis.2007;45 302-7

A betegség kiújulásának aránya A metronidazol és vankomicin kezelés egy másik jelentős hátrány a kezelést követően megjelenő kiújulások magasa aránya1 A CDI-s betegek akár 25%-ában is kiújulhat a fertőzés a kezelést követő 30 napon belül2–4 Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422-31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197-205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4. Kombinált Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. Megjegyzés: az adatok a publikálás évére vonatkoznak és nem a vizsgálat idejére FDX/11/0011/EU, FINAL 31 01 12 4

Kezelési lehetőségek 1. AB-ok 2. IVIG (?) 3. Toxin-kötő polimerek (cholestyramin, Tolevamer) 4. Toxin-ellenes monoclonalis AT-ek 5. Biológiai th. (széklet trpl.; nem toxin-termelő C. diff.; probiotikum (?) – Lactobac., S. boulardii, toxoid vaccina (?) )

Antibiotikumok Fidaxomicin Teicoplanin Tigecyclin Rifaximin Ramoplanin (glicopeptid) (86 beteg rand., gyógy.+rec.=vanco) CB 183,315 (oralis lipopeptid) (209 beteg rkv., kevesebb recidíva 2x250 mg-nál) Nitrazoxanid (35 beteg metro sikertelensége után 66% gyógyult) Bacitracin (többen maradnak hordozók) Fuzidinsav (Vanconál rosszabb)

Teicoplanin 2x400 mg Teicoplanin i.v. vs. 4x125 mg Vanco p.os 2 RCT: 51 ill. 59 beteg: Nelson et al. Cohrane database syst. rev. 2011; 9.CD004610 Teicoplanin (n=27+28) Vancomycin (n=24+31) Gyógyulás 87% 73% Recidíva 7% 16% Ígéretes, nagyobb studyk kellenének.

Tigecyclin Esetismertetések* vannak sikeres kezelésekről (7-24 nap ± vanco) súlyos/ recidiváló esetekben (hypovolaemiás sokk). Nagyobb, kontrollált studykra van szükség. Ígéretes. *Herpers et. Al. Clin.Inf. Dis.2009; 48. 1732-5. Larson et al. Ann. Pharmacother. 2011; 45. 1005-10.

Rifaximin 8 esetismertetés: Többször rekurráló esetek Vanco után 2x400 mg 2 hétig 7 esetben nem volt több recidíva 1 esetben a 2. Rifaximin kezelés után nem volt több recidíva Rezisztencia van, és növekszik Johnson et al. Clin.Inf.Dis.2007; 44 846-8.

Rifaximin RCT Vanco 4x125 mg (n=115) Rifaximin 2x400 mg (n=117) Klinikai siker (láz, hasi fájd. vagy hasmenés megszűnése) 64% 57% (NS) Hasmenés megszűnése 81% 80% Rekurrencia 14% 9% Adverse events 59% 53% Pardi et al. Gastroenterology 2012; 142 S-599

Fidaxomicin = Dificlir Új csoport (makrociklusos) – RNS polimerázt gátolja – bactericid Csak C. diff.-re hat  normal flora megőrzése (  kevesebb relapsus?) Hosszú PAE  hasmenésben is elég napi 2x Nem szívódik fel  kevés mellékhatás Bélben nagyon magas koncentráció >> MIC90

Fidaxomicin = Dificlir Toxin termelés gátlása Spóraképzés gátlása ( kevesebb relapsus?) VRE szelekció sokkal ritkább (7% vs. 33%) AB kezelés folytatása mellett jobb gyógyulási arány

A Fidaxomicin hatása a toxintermelésre

A C. difficile spóraképzésének gátlása A fidaxomicin vagy vankomicin hatása az ATCC 43255 C. difficile törzs spóraképzésére 1,0 × 109 3 23 48 72 96 Idő (óra) Spóra CFU/ml 120 144 168 Kontroll (gyógyszert nem kap) Fidaxomicin (1/4 x MIC) Vankomicin (1/4 x MIC) 1,0 × 107 1,0 × 105 1,0 × 103 Kimutathatósági határ Gyógyszer hozzáadása 192 216 Kimutatták, hogy a fidaxomicin in vitro gátolja az ATCC 43255-ös C. difficile törzs spóraképzését. Ezzel szemben az összehasonlító készítménynek, a vankomicinnek nem volt észrevehető hatása a spóraképzésre.1 Gomez et al. ICAAC 2011;C1-632. Az ábrák felhasználása engedéllyel történt Az ábrák felhasználása engedéllyel történt Gomez et al. ICAAC 2011;C1-632. FDX/11/0011/EU, FINAL 31 01 12 14

Gram-negatív baktériumokkal szembeni hatás B. fragilis szintek a colonban (kezelés előtt és után) Fidaxomicin 2 x 200 mg/nap Vankomicin 4 x 125 mg/nap In vitro érzékenységi vizsgálatokban igazolták, hogy a fidaxomicin igen kis aktivitással rendelkezik a Gram-negatív baktériumokkal szemben; általában véve 128 μg/ml-nél magasabb MIC90 értékeket mutatva egy sor baktériumfaj esetében, ideértve a normál vastagbél-mikroflórát alkotó fontos baktériumokat is (mint amilyen pl. a B. fragilis)1,2 Az in vitro eredményeket alátámasztják egyes klinikai vizsgálatokból származó adatok is, amelyekben a fidaxomicinnel vagy vankomicinnel kezelt betegek kezelés utáni székletmintáiból kvantitatív tenyésztést végeztek. Ezen a dián egy olyan vizsgálat adatai láthatók, amelyben a B. fragilis volt az anaerob mikroflóra markere. Mindkét gyógyszer hatékonyan csökkentette a C. difficile terhelést, azonban miközben a vankomicin jelentős elnyomó hatást fejtett ki a B. fragilis szintekre, a fidaxomicinnel különböző adagokban végzett kezelésnek nem módosította szignifikánsan a székletminták B. fragilis szintjét3 Ezek az eredmények bizonyítják, hogy a CDI kezelésére alkalmazott fidaxomicin nem károsítja jelentős mértékben a vastagbél-mikroflórát. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430-4; Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3. FDX/11/0011/EU, FINAL 31 01 12 15

VRE-fertőzés kockázata p <0,001 Fidaxomicin (8/114) Vancomycin (41/133) Nerandzic et al. Clin.Inf. Dis. 2012;55 (Supl.2) S121-6

Klinikai gyógyulás egyidejű antibiotikum-kezelés mellett p=0,80 p=0,04 Egyidejű antibakteriális kezelés nélkül a fidaxomicin és a vankomicin egyenértékűek voltak a kezelés végén megállapított klinikai gyógyulási arány tekintetében (92,3% a 92,8%-kal szemben ; p=0,80) Amikor megvizsgálták az egyidejűleg legalább egy antibakteriális szert szedő alanyokat a fidaxomicinnel kezelt betegek esetében a gyógyulási arány szignifikánsan magasabb volt mint a vankomicinnel kezeltek esetében (90,0% a 79,4%-kal szemben; p=0,04). Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Egyidejű antibiotikum nélkül Egyidejű antibiotikummal Összesített elemzésből származó adatok Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. FDX/11/0011/EU, FINAL 31 01 12 17

Az egyidejűleg szedett antibiotikumok hatása a CDI kiújulására p <0,001 p=NS p <0,001 p=NS p <0,001 p=0,048 Azoknál a betegeknél akik legalább egy egyidejűleg alkalmazott (CA) antibiotikumot kaptak a rekurrencia aránya a 10 napos kezelési időszak és a 30 napos utánkövetési időszak bármely időpontjában szignifikánsan kedvezőbb volt a fidaxomicinnel kezelt betegeknél a vankomicinnel kezeltekhez viszonyítva (16,9% a 29,2%-kal szemben; p=0,048) Azoknál a betegeknél, akik csak a 30 napos utánkövetési időszakban kaptak antibiotikumot a fidaxomicinnel kezelt betegek rekurrencia aránya számszerűleg alacsonyabb volt, de nem szignifikáns mértékben, a vankomicinnel kezeltekhez viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akik nem részesültek egyidejű antibakteriális kezelésben a vizsgálatok ideje alatt, a rekurrencia kétszer magasabb volt a vankomicinnel kezelt betegeknél a fidaxomicint szedőkhöz képest (23,9% a 11,5%-kal szemben; p<0,001). Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Kezelés (1.-10. nap) Utánkövetés (11.-40. nap) Bármely idő (1.-40. nap) Összesített elemzésből származó adatok Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. FDX/11/0011/EU, FINAL 31 01 12 18

Összegzés A recidíva a legnagyobb probléma Kevés a bizonyított th-s lehetőség: Teicoplanin, Tigecyclin, Rifaximin, Fidaxomicin Kevesebb relapsus volt Teicoplanin, Rifaximin és Fidaxomicin mellett

Összegzés - Fidaxomicin Legalább olyan hatékony, mint a Vancomycin Kevesebb a relapsus, mint Vancomycinnel Kevesebb a VRE-szelekció Jobb a gyógyulási arány, ha nem hagyhatjuk el a kiváltó AB-ot