Krónikus veseelégtelenség és az anticoaguláns kezelés Dr. Borbás Béla orvos-igazgató B. Braun Avitum 10. sz. Dialízisközpont, Debrecen

Véralvadás-gátlás HD alatt Hagyományos: Nem frakcionált heparin (UH) Frakcionált heparin (LMWH) Egyéb alvadásgátlási lehetőségek: - hirudin - rekombináns hirudin - Na-citrat - egyéb thrombin ellenes szerek - prostacyklin, stb. - proteáz inhibitorok (kísérleti stádiumban)

Az „ideális” antikoaguláns szer alvadási folyamatra kifejtett hatása jól szabályozható Egyszerű az alkalmazása Nem növeli a vérzéses komplikáció veszélyét Minél kevesebb ún. „egyéb” mellékhatása van

Túlzott antikoagulálás veszélyei Hemodialízis alatt alkalmazott nem megfelelő antikoagulálás következményei Elégtelen antikoagulálás vérvesztés, anaemizálódás rosszabb a dialízis hatásfoka - a felszaporodott fibrinter-mékek felgyorsítják az atherosclerotikus folyama-tokat. Túlzott antikoagulálás veszélyei - okkult vérzés - fokozott anaemizálódás - életveszélyes vérzések

Az előadás részei A véralvadás fiziológiája Alvadásgátlás lehetőségei Nem frakcionált heparin (UH) jellemzői, alkalmazása Kis molekulasúlyú heparin (LMWH) és alkalmazása Fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban javasolt antikoagulálási lehetőségek.

A véralvadás folyamata

Az alvadási folyamatot szabályozó rendszerek AT-III (antithrombin III) Thrombomodulin protein- S, protein-C Szöveti faktor gátló tényező (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) Fibrinolytikus rendszer

Nem frakcionált heparin (UFH) jellemzői polyanionos szulfatált glucosaminoglycans lánc (6000-30 000D) - emberben: hízósejtekben és basophil leukocitákban (heparin-szerű hatással rendelkező anyagok az endothel sejtek felszínén is expresszálódnak) a terápiában használatos heparint sertés bélnyálkahártyából, vagy szarvasmarha tüdőből izolálják

Nem frakcionált heparin Az antikoaguláns hatásához 18 monoszacharid egység kell. biohasznosulása egyedi: 10-90% egyedi dozirozás !! eliminálódás: makrofágok felveszik, lebontják (májban). desulfatilált részek a vesén át ürülnek ki (máj és vesebetegségben bizonyos dózis csökkentés szükséges) Felezési ideje 30-120’ Heparin resistencia ritka Hatásának ellenőrzése APTI (ACT) mérésével Antidotuma: Protamin szulfat Mellékhatásai: HIT-II, Osteopenia, Allergiás reakciók Trilgicerid szint emelkedés cholesterol embolizáció májenzym emelkedés hypoaldosteronizmus

LMWH (Low Molecular Weight Heparin) kis molsúlyú heparin - -heparinból állítják elő: kémiai és enzimatikus depolimerizációval (szintetikus pentaszacharid: Fondaparinux-1728 Da, csak a Xa-hoz kötődik) -molsúly: 3000-9000 Da -Hatásmechanizmus: AT-III+ LMWH-Xa kötés révén fejti ki antikoaguláns hatását. - A Xa-faktor megkötéséhez a pentaszacharid rész elégséges - kiválasztása a vesén át történik

Néhány gyakrabban alkalmazott frakcionált heparin LMWH típusai molsúly felezési idő (norm. vesefunkció) antiXa/anti-IIa arány dalteparin Na – „Fragmin” 5600-6400 3-4 óra 2,4 enoxaparin Na – „Clexane” 3500-5500 4-5 óra 4,1 nadroparin Ca –„Fraxiparin” 3600-5000 3,5 danoparoid sodium 5500 -24 óra >20 tinzaparin 5600-7500 1,9 certoparin 6000-6700 fondaparinux (synt. pentasach.) 1728 ∞ nem frakcionált heparin 6000-30 000 30-120 perc 1 A különböző gyógyszerek adagolása a gyártó leírása alapján történik, egymással nem helyettesíthetők!

Frakcionált heparin (LMWH) jellemzői 1,/ 99% biohasznosulás, 2,/ kiszámítható hatás 3,/ testsúlyhoz igazított egységes adagolás( iv./ sc./ 4,/ kevésbé okoz thrombopeniát lipideltérést,osteoporózist 5,/ Ismételt adása esetén kevésbé üríti ki TFPI raktárakat 6,/APTI nem alkalmas a monitorozására 7,/anti-Xa aktivitás mérésével lehet monitorozni. (mérése speciális laboratóriumot igényel, drága.) (enoxaparinra -Clexan -van bed-side teszt)

Nem frakcionált heparin hatása

Frakcionált és nem frakcionált heparin hatásmechanizmusa Gerd R. Hetzel, Christoph Sucker, Nephrol. Dial. Transplant. (2005) 20: 2036-2042

Nem frakcionált heparin adagolása haemodializisben APTI 1,5-2,5x (norm:50-80 sec, HD alatt 120-160sec) Átlagosan 30-60E/kg/dialysis (500-5000 E) Bolusban: HD kezdésekor, 30’ és a 120’ percben adva Infúzióban : Induláskor bolusban , majd 500-2000 E / óra A heparin infúziót 3o-6o perccel dialízis vége előtt leállítjuk. Biohasznosulása változó:10-9o%, egyéni adagolást! (plazma fehérjékhez különböző endothel, és macrophagok sejtekhez való kötődés mértékében )

Minden új betegnél egyedileg kell beállítani a heparin dózist - hemodializáltaknál 1,/ APTI alapján egyénileg határozzuk meg heparin dózist APTI vizsgálatot végzünk : - dialízis előtt - egy órával dialízis indulás után - fél órával dialízis befejezés előtt 2,/ Thrombocyta szám ellenőrzés: - heparin alkalmazás előtt - első héten két alkalommal 3,/ Krónikus hemodialízis programban havonta, ill. minden acut történésnél új beállításra lehet szükség!!!

Heparin-indukálta thrombocytopenia - HIT-I-II HIT-I a heparin alkalmazás utáni első 5 napban lép fel átmeneti klinikai jelentősége csekély HIT-II (1-3 %-os gyakoriságú) lényege: antitest képződik a heparin-thrombocyta-4 faktor ellen. thrombocytaszám 20 000/µl,vagy ennél alacsonyabb a klinikai képet nem elsősorban a vérzés, hanem a thrombosis jellemzi (vénás és artériás). Therápia: - frakcionált, nem frakcionált heparin elhagyása (kivétel: danaparoid, fondaparinux?) - alvadásgátlásra: recombináns hirudin v. argatroban, javasolt.

Nem frakcionált heparin antidotuma a protamin sulfat (1 ml oldat-1000 E protamin sulphat - 1000 E heparint semlegesít) Heparin-protamin komplex képződés révén semlegesítődik, amit a makrofágok vesznek fel. Protamin túlsúly esetén heparin-protamin komplex disszociál, a szabad heparin vérzésveszélyt okozhat Ellenjavallat: protamin allergia Első alkalmazáskor tesztdózist kell adni, és az allergia elhárítására fel kell készülni. Ismeretlen heparin mennyiség esetén 1ml-t adunk először iv. lassan!! Az utoljára alkalmazott heparin dózis felének megfelelő protamint kell adni első lépésben. Antibiotikumokkal, kontrasztanyaggal együtt adva, kicsapódást okozhat. Kumarin hatását nem függeszti fel.

Frakcionált heparin - LMWH Felezési ideje 1,36-2,77 x hosszabbodik veseelégtelenségben >3o -4o ml/min clearence esetén 3o-5o%-os dóziscsökkentés szükséges!! Haemodialízis nem befolyásolja a frakcionált heparin farmakokinetikáját (kivétel: high flux membrán) HD kezelés alatt javasolt szérumszint: 0,2-0,4 IU/ml (Clexan esetében)

Krónikus veseelégtelenség (CKD) Krónikus veseelégtelenség (CKD): ha a GFR 6o ml/min/1.73 m2, vagy ennél kisebb 3 hónapnál hosszabb ideig Ffi-nál :132,6 µmol/l, nőknél 114,9 µmol/l értékhatár. - Az USA-ban kb. 20 millió krónikus veseelégtelenséggel élő vesebeteggel lehet számolni. Am. J. Kidney Dis. 2000;36 (suppl.2): S1-137 - Magyarországra vonatkoztatva: kb. 200 ezer különböző fokú vesekárosodással ( GFR <80 ml/min) lakos valószínűsíthető.

60 IU/kg (4000IU) egyszeri dózis után Pharmacokinetic of the low molecularweight heparin enoxaparin during 48 h after bolus administration as an anticoagulantin haemodialysis Benjamin Guillet et al Nephrol. Dial Transplant (2003) 18:2348-2355 -Clexan- 60 IU/kg (4000IU) egyszeri dózis után Anti-Xa aktivitás >1,2IU/ml az első 2 órában (ajánlott 0,4-0,5 IU/ml ) Anti-Xa akt.0,4-1,2 IU/ml 3-4 órában (thrombosis kezelésre ajánlott szint) 0,4 IU/ml anti-Xa akt. beadást követő 10. órában is >0,1 IU/ml anti-Xa aktivitás 24 órán túl

Frakcionált heparin dozírozása: testsúly, haemotokrit, dialízis idő alapján 4 órás kezelés esetén: - Htc <30% 60 IU/kg (150 anti Xa) - Htc >30 80 IU/kg (200 anti Xa) - Induláskor, bolusban 4 óránál hosszabb kezelési idő esetén : - a számított dózis 2/3-t induláskor adjuk bolusban - a számított dózis maradék 1/3-t 2-2,5 óra után adjuk be.

Kis molekulasúlyú heparin Kontraindikált alkalmazása: 1,/ aktív vérzés, vagy vérzésveszély Gastro-intestinalis betegség, vérzésveszéllyel előző két héten belüli koponyán belüli vérzés pericarditis olyan trauma, amely szabad szemmel nem követhető kiterjedt műtét utáni időszak 2,/ lebontási, ill. kiürülési időn belül tervezett valamilyen műtét 3,/ ismert heparin allergia: viszketés, kiütés, bőr necrosis, bőrvérzés 4,/ korábbról ismert heparin indukált thrombocytopenia 3,/ epiduralis anaesthesia (epidurális haematóma veszély !! ) Lehetséges mellékhatások: 1,/ vérzés (GFR csökkenés, aspirin és egyéb thrombocytara ható szer esetén) 2,/ allergia 3,/ immun-thrombocytopenia ( II-HIT)

Frakcionált heparin laboratóriumi monitorozása szükséges Terhesség Csecsemő- és gyermekkor Hosszú ideig történő kezelés Veseelégtelenség (< 30 ml/min clearence) Normál súlytól való eltérés: < 40kg vagy >100 kg Idős kor(>70 év)

Frakcionált heparin hatásának felfüggesztési lehetőségei Protamin szulfát (csak részleges hatás!) Friss fagyasztott plazma adása

Nem frakcionált heparin és LMWH adása kontraindikált Heparin allergia Heparin okozta immun-thrombocytopenia (II-HIT )

Direkt thrombin-inhibitorok Antitrombin III hiányos betegek antikoagulálására (veleszületett vagy szerzett formáiban) heparin allergia vagy heparin indukálta thrombopenia-syndroma esetén (HIT-II) Hirudin (recombinans hirudin) Hirudin analógok (hirulog) Argatroban - reverzibilisen kötődik a trombin aktív részéhez - gátolja - a fibrin képződést - thrombocyta aktiválódást - vazokonstrikciót. Melagatran (kísérleti stádiumban) - a plazmában és a thrombusban a thrombinhoz kötődik.

Hirudin - 65 aminosavból álló polypeptid - szelektív thrombin gátló - nem AT-III függő, - nem okoz thrombopeniat, - felezési ideje 1-2 óra, - veseelégtelenségben felezési ideje megnyúlik - nincs megfelelő antidotuma, - drága, - rekombináns formája is elérhető –hirulog- (kevés klinikai tapasztalattal), - antikoaguláns hatásának monitorozása nem egyszerű.

Magas vérzésrizikóval jellemezhető állapotok Műtét utáni állapot (1-3 nap) Friss trauma Gastro-intestinalis megbetegedés, vérzésveszéllyel Két héten belül lezajlott intracerebralis vérzés Diabeteses proliferativ retinopathia Uraemias pericarditis Nem megfelelően beállított magas vérnyomás Renalis cystas betegség. Fertilis korú nőbeteg nőgyógyászati vérzésének időpontjában

HD kezelés kivitelezése vérzéses szövődmény veszélye esetén 1, Heparin-mentes kezelés 2, Csökkentett adagú, nem frakcionált heparin alkalmazása „minimal dose of heparin” 3, Regionális heparin adása, amit a vénás szárba adott protaminnal függesztünk fel. 4, Regionális citrát adagolás 5, Prostaglandinok: PGI-2 epoprostenol, prostacyclin.

Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlás vesepótló kezelésben(1) Csökkentett adagú nem frakcionált heparinnal végzett kezelés „ minimal dose of heparin” A normális APTI érték +40%-át kell elérni. „Heparin mentes” kezelés: dializátor és szerelék átmosása 4000-5000E/l heparint tartalmazó NaCl-oldattal Heparin mentes fiziológiás NaCl oldattal átmossuk a szárat és dializátort. Magas vérpumpa fordulattal végezzük a kezelést ( 300 ml/min ) a dializátort 50-2ooml 0,9%NaCl-al mossuk át 15 percenként Az átmosáshoz használt oldat mennyiségét az UF-hez hozzáadjuk Feltételei: - megfelelő vérnyerési lehetőség:3ooml/min vérátáramlás. - szoros nővéri felügyelet Dialízis alatt ne kapjon a beteg transzfúziót, parenterális táplálékot.

„Regionális heparinizálás” Elve: Artériás szárba infúzióban heparint adagolunk. Vénás szárba adott protamin szulfáttal függesztjük fel a heparin hatást. Feltételei: Pontos adagoláshoz megfelelő infuziós pumpák Szoros nővéri felügyelet. Hátránya: A heparin-protamin komplexet a makrofágok veszik fel. Sejten belül 5-6 óra múlva a komplex lebomlik. A felszabaduló heparin vérzésveszélyt okozhat.

Citráttal végzett antikoagulálás haemodializisben. Feltételei: Ca mentes dializáló oldat pontosan szabályozható infúziós pumpa, a Na-citrát az artériás szárba és a calcium vénás szárba történő adására. se-Calcium szoros monitororzása szoros nővéri felügyelet. Hatásmechanizmusa: - az alvadáshoz szükséges Ca-t a Na-citrát megköti, a vér visszaadásakor a megkötött calciumot pótoljuk. Lehetséges mellékhatásai: - hypo-,hypercalcaemia - hypernatraemia - folyadékterhelés - sav-bázis zavarok

Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlás (2) Prostaglandinok (PGI2 Epoprostenol) trombocita vonalon avatkoznak be a véralvadásba, Rövid a felezési idejük Hatásos antikoagulálást lehet elérheti Adagoláshoz infúziós pumpa szükséges. mellékhatások: hipotonia, kipirulás hányinger ,hányás gastro-intestinális panaszok.

Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlás(3) Proteaz inhibitorok: szintetikusan előállított nafamostat mesylate (FUT), gabexate mesylate Membránhoz kötött heparin mint antikoaguláns

A heparin kezeléssel kapcsolatos betartandó alapelvek - Heparin therapia indítása előtt a vesefunkcióról (és májfunkcióról) tájékozódni kell. - Ismerni kell az induló thrombocyta szintet - Heparin kezelés indítását követően első héten a thrombocyta számot kétszer ellenőrizni kell, az első hónapban hetente, majd havonta.

Mit jegyezzünk meg? Haemodialízishez ma is a nem frakcionált heparin (UFH) javasolt elsősorban. Az UFH dózisa egyedi. Haemodializisben frakcionált heparin (LMWH) alkalmazása javasolt: thrombopeniában, UFH okozta dislipidaemiában osteoporozisban? Veseelégtelenségben a LMWH dózisának csökkentése szükséges.

Vérzésveszéllyel járó állapotokban továbbra is az első választandó szer a nem frakcionált heparin! Előnyei: Jól ellenőrizhető hatása, ennek megfelelően változtatható dózis. Rövid felezési idő Hatása prompt felfüggeszthető protamin szulfáttal Lebontása elsősorban hepatikus, ill. extrarenalis

Mit jegyezzünk meg? Vérzésveszélyes állapotokban végzett haemodializisnél 1,/ „heparin mentes” kezelés 2,/ „minimal dose of heparin” kezelés javasolt. Vérzésveszéllyel járó állapotokban LMWH adásánál szoros követés, Xa aktivitás méréssel. extracorporális heparinozás nem biztonságos. Heparin allergia, HIT-II esetén alternativ antikoaguláns (hirudin, citrát, fondaparinux, argatroban stb.) javasolt.

Köszönöm a figyelmüket !