Amyloidosis a nephrosison túl osztályvezető főorvos Esetbemutatás Dr. Trinn Csilla1 Dr. Pucsok Klára1 egyetemi docens szakorvos jelölt Dr. Kovács Judit2 osztályvezető főorvos 1Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrológiai Tanszék, Debrecen 2Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Pathológiai Osztály, Miskolc

M.É. szül.:1966 1998: - a bal lábszáron több tenyérnyi, atrophiás beszűrt, barnás-livid, fájdalmas plakk 1999: - bőrgyógyászati kezelések 2001: biopszia: atrophiás dermatitis, microangiopathia, congo: neg 2002: góckutatás jobb bordaiv alatti görcsök belgyógyászati vizsgálat, hasi UH, HIDA: neg, CRP:3 2005. 07.: biopszia: congo:pos., kettőstörés polarizált fényben amyloid AA? 2005. 08.: 8-10 éve epegörcsök hasi UH: cholelithiasis, CRP: 5,94 cholecystectomia: cholecystitis chr. med. grad., congo: neg 2005. 10.: a lábon csak a bőrelváltozás kontúrja látszik.

M. A.-né, szül.:1938 1999. 11.: bőrpír az emlő felett. Biopszia: erekben amyloid Panaszok: gyengeség, fulladás, hasmenés, étvágytalanság St: macroglossia, nagyobb göbös pajzsmirigy hepatomegalia visszatérő mellkasi folyadékgyülem Mellkasfelv: fibroreticularis, fibronodularis gócok Hasi UH: durva szerkezetű pancreas és máj, vesék: reflexdús parenchyma Pm. UH: megnagyobbodott, durva szerkezetű, cysták, göbök Sziv UH: EF:57%-47%, súlyos BKH, 13-13 mm relaxatios zavar ENG: polyneuropathia Laboratóriumi leletek: 1999. 11. Hgb:101 CRP:5 se. creatinin: 107, GFR:1,05 se. fehérje: 50 se. albumin: 18 Paraprotein: neg Vizelet: fe:6,8 g/l nem selectiv glomerularis l könnyűlánc: 28-248 mg/l Csontvelő: 10-15 %-s plasmasejtszaporulat

Vesebiopszia Fénymikroszkópia: glomerulusok: homogén sejtszegény eosinophyl anyag felhalmozódása a GBM-ben és a mesangiumban tubulusok: sorvadtak interstitium: heges erek:egyenletes lumenszűkület

Vesebiopszia FM: congo festés: egyenletes congophylia a glomerulusban és az érben

Vesebiopszia Polarizált fényben congoval festett metszet: glomerulusban, érben kettősen törő anyag Amyloidosis Bőrbiopszia: érben amyloid

Therapia - kórlefolyás 99.11.-01.05. Melphalan Prednisolon 2001. 05. hgb:113 se. creat:167 se. fe:58 alb:38 Vizelet:fe:5,5g/nap se. paraprotein: neg vizelet immunfixatio: l LC:61,7mg/l 2001. 11. se. creat: 206 2002. 04. se. creat: 430 perforált appendix 2002. 09. HD kezelés hypotonia 2002. 12. 3 éves túlélés Sectios lelet: vese: glomerulusok és erek pajzsmirigy myocardium rectum: erek és az izomrostok máj: periportalis erek tüdő: tüdőparenchyma, erek nyelv: az izomrostok között, erekben Amyloid lerakódás generalizáltan

B. F. szül.: 1948 1994.12.: fejfájás, izomgörcsök lábfájdalom, zsibbadás RR:170/120 H.impact: 314 Hasi UH: mérs. nagyobb máj, kisebb vesék Sziv UH: EF:50 %, BKH, 17-16mm ENG: súlyos polyneuropathia Laboratóriumi leletek: We: 60 mm/ó hgb: 161 se. creatinin: 165 se. fehérje: 43 se. albumin: 18 Vizelet: fehérje: 6,8 g/nap immunfixatio: l:168mg/l Csontvelő: plasmasejtszaporulat nincs

Vesebiopszia FM: 2 glomerulus GBM megvastagodott jelentős mesangiális matrix felszaporodás

Szövettan Elektronmikroszkópia: Diffusan fibrilláris anyag depositiója a GBM-ben, mesangiumban

Therapia - kórlefolyás 1994. 12. - 1998. 07. steroid + cyclophosphamid részleges remisszio - persistáló nephrosis syndroma 1998. 07.: hgb:117 se.creat:185 se.fe:49 se.alb:21, l: 2,87g/l proteinuria:4,3g/nap, immunfixatio: l: 168,4mg/l 1999. 06.: se. creat.:510 , súlyos polyneuropathias tünetek hasi UH: kisebb vesék 2000. 03.: haemodialysis, magas RR 2000. 05.: hgb:96 se. creat: 897 se fe:61, se alb: 31, l: 1,36g/l

Kórlefolyás II 2001. 06. Cadaver vese transplantatio 2001. 08. hgb:102 se. creat:123 vizelet: fe:neg. 2002. 04. hgb:123 se. creat:82 se. alb: 32 vizelet:neg. 2003. 08. se. creat: 483 se. fe: 43 se. alb:23, l :7,2g/l proteinuria: 4 g/nap, l LC:432 mg/l vesebiopszia: amyloidosis 2003.11. Sectios lelet: kiégett csontvelő vese, máj, szív, mellékvese amyloidosis.

Transplantált vese szövettana 2003. 08. Homogén eosinophyl massza a mesangiumban, megvastagodott GBM-ben

B. Gy.-né, szül.:1941 2000: habos vizelet nagy, göbös struma, hyperfunctio 2001.01.: strumectomia - amyloid rectum, gyomor biopszia: neg máj: subsinusoidalis κ LC Hasi UH: máj: jelentősen megnagyobbodott, echogenitása fokozott lép: 13 cm, homogen vese:135-140 mm, P:25 mm densebb Gastroscopia: pangastritis erosiva amyloid depositio ENG: polyneuropathia Laboratóriumi leletek: AP: 1445 - 2099 GGT: 993 - 1595 se. creatinin: 140 - 360 se. fehérje: 47 se. albumin: 21 paraprotein: neg Vizelet: 8 g/nap nem selectiv glom. proteinuria

Vesebiopszia: amyloidosis EM: noduláris eosinophyl PAS pos Vesebiopszia: amyloidosis EM: noduláris eosinophyl PAS pos. anyag a glomerulusokban és az erekben, congophyl , polarisatios fényben kettőstörést mutat FM: félvékony metszet obliterált capilláris lumenek, noduláris jellegű depositio a mesangiumban és a GBM mentén

Rövid szakaszon felismerhető GBM, podocyta állábak Vesebiopszia: EM Noduláris jelleggel, nagytömegű, fibrilláris anyag lerakódása a GBM subendothelialis oldalán Elzáródott kapilláris kacsok Rövid szakaszon felismerhető GBM, podocyta állábak

Vesebiopszia: EM Subendothelialisan fibrilláris anyag lerakódása, vastag GBM A subendothelialis fibrilláris depositio amyloidnak felel meg

Gastroscopia 2001. 09. 06.: ventralis, antralis, duodenalis erosiok, a gyomor felső harmadában kemény, rizsszemnyi, vérzékeny bedomborodások, Javaslat: gastrektomia Szövettan: Felszines erosiok, gócokban atrophiás mirigyek, lobos tunika propria, az interstitiumban az erekben congo positiv depositum, mely bizonytalan kettőstörést ad 2001. 09. 25: amyloid nem igazolható 2001. 12. 03. „ 2001. 12. 13. „

Therapia - kórlefolyás 2001. 05.-2001. 09. 600 mg Cytoxan i.v. majd 2x25 mg Cytoxan p.o. Persistalo nephrosis syndroma Gyomorfájdalom , ismétlődő gyomorvérzések 2001. 06.: se. creatinin: 360 hgb.:106 AP : 2099 GGT:1595 Haemodialysis 2002. 01.: pneumonia Sectio: generalisalt amyloidosis AL: vese, mellékvese, máj. lép, csontvelő, gyomor sziv, tüdő: negativ

M. J. szül.:1928 2003: láz , hőemelkedés, szédülés, fázékonyság fogyás, gyomorfájdalom, hányinger mellkas rtg.: karéjozott hilus hasi UH: norm. máj és vese mellkas CT: mediastinalis és hilaris lymphadenopathia 10-20 conflualo nyirokcsomó szövettan: amyloidosis Echocardiographia: 13-13 mm, EF:60% EKG: low voltage RR:100/70, 90/70 2004. 04.: bal vesében 3,9 cm-s térfoglalás - nephrektomia: cc. renocellulare invasivum ENG: polyneuropathia 2007. 02.: hypotonia, keringési és légzési elégtelenség Laboratoriumi leletek: Hgb: 129 CRP: 7 se. creatinin:105-151 2006. 06.: κ 4,3 g/l 2007. 11.: se.creatinin.: 116 Na:135 K:5,5 ACTH: 52,6 norm Vizelet: microalb. paraprotein:neg Csontvelő: MGUS 4 % plasmasejt

Gastroscopia 2003. 15 anaemiás nyh. , pylorus felett polypoid képlet Gastroscopia 2003. 15 anaemiás nyh., pylorus felett polypoid képlet. Congo:neg 2004. 03 sérülékeny nyálkahártya, polypoid redők a pylorus előtt, vörös foltok szövettan: congophylia - amyloid 2006. 05 sérülékeny nyh., ulcusszerű hámhiány - amyloidosis duodeni

Összegezve I. az amyloidosis igen változatos klinikai tüneteket okozhat bőr, nyelv, nyirokcsomó, tüdő, sziv, máj, vese, mellékvese, lép, gyomor-, bélrendszer, perifériás idegek, verejtékmirigyek analogiák többszerv érintettség valamilyen erekben kialakuló depositio miatt GL3 depositio: Fábry kór cryoglobulin lerakódás

Összegezve II. a diagnosis teammunka – mindig a klinikum számit laboratorium – érzékenyebb tesztek: immunfixatio, nephelometria gastroenterologus – gyakorlott vizsgáló - mintavétel pathologus: congo positivitás, kettőstörés, AA, AL amyloid nephrologus cardiologus….. kezelés: mit kezelünk? kit kezelünk? mivel kezeljük? haematologus therapiás hatás: haematologiai remisszio szerv-functiobeli Kinek a betege? Amyloidosis központ

B. L. (szül.:1952.) 1978. Hepatitis A infectio 2007.01-02. DEOEC II. Belklinika 3 hónapja terhelésre fullad, lába dagad, nycturias RR max.: 150/100 Hgmm Hasi UH: tágabb v. cava inf. és v. hepatica ágak Mellkas rtg: pangásos hilusok, fokozott bronchovasc. rajzolat, 2-3 ujjnyi mellkasi folyadék, minden irányban mérs. megnagyobbodott szív Labor: Na:140, K:4.3, Cl:100, glu:6.7, tbil:28, kbil:7.0, kolinest:6.13, INR:1.19, APTI:33.4, norm. pajzsmirigyfunkció, vizelet ül+ált: negatív ABPM: jelentős tensiokiugrás nincs, Holter: SVES, VES

2007. 02. Echocardiographia Aorta gyök 32 mm; Az aorta billentyű: ép. A bal pitvar: 38 mm. A mitrális billentyű: vaskosabb, mixomatózusan degeneráltabb. A bal kamra: 32-46 mm. A septum és a hátsó fal: 17-17 mm, cc. bal kamra hypertrophia Enyhe diffúz bal kamrai hypokinesis. EF: 45%. A bal kamra lateralis fala mellett 5 mm, a j. kamra rekeszi felszínén 2-3 mm fibrines pericard. folyadék. TI I fokú, syst. jk. nyomás 20+10 Hgmm. MI I fokú. Mitr. E/A=0.9/0.3 DT 147 msec restrictiv functió zavar

2007. 03. – 06. Rendszeres kardiológiai kontroll Th.: bisoprolol, perindopril, indapamid, furosemid, amilorid, HCT, spironolakton, kálium Terhelhetősége javult, lába dagad, RR alacsony Szív UH: EF:56-65% 2007.04.: Mellkas CT: Ascites, Hydrothorax; tumormarkerek negatívak 2007.05. Tüdőgyógyászat: mellkascsapolás, 400 ml transsudatum, malignitas nincs 2007.05.24. - 30. Kardiologia Klinika: alszárödéma, ascites, hydrothorax

2007. 09. Kardiologia Súlyos kis- és nagyvérköri decompensatio Na: 127–144 mmol/l, K: 3.7–5.0 mmol/l, urea: 12.9–29.4 mmol/l, Kreat: 133–189 μmol/l, HS: 504–707 μmol/l, CRP: 1.15 mg/l, vizelet: negatív PTH:3.16 pmol/l, sTSH:1.144 mU/l, kortizol: 383 nmol/l, ACTH: 28 ng/l, ald.állva:1253 pmol/l, ald.fekve: 1125 pmol/l Mellkas rtg: mko. folyadék → 1400 ml lebocsájtás A. renalis color – Doppler: stenosis nincs Szív UH: BKH (18 mm), EF:55%, v. pulmonalisban jelentős syst. reverz flow, 18 mm-es pericard. folyadék Hypotonia miatt béta-blokkoló csökkentése, ACEI, indapamid elhagyása 14.5 kg-mal csökken a súlya

Rectum biopsia – Amyloidosis? Colitis chr. nonspecifica min. grad. DEOEC Pathologiai Intézet

Rectum – Kongó festés Kongó festéssel amyloid depositio nem igazolható. DEOEC Pathologiai Intézet

2007. 12. – 2008. 03. Generalizált oedema miatt kombinált iv. és per os diureticus kezelés, többszöri ascites és mellkas punctio Hyponatraemia, GFR: 50-21 ml/min, EF: 40-50%, Septum-HF:19-19 mm Schwan-Ganz katéterrel invazív mérések: kétszeres perif. vasc. rezisztencia, norm. pulm. wedge nyomás, alacsony stroke volumen és cardiac output → dihydralazin, ISMN, ramipril, doxazosin → hypotonia Nem reagáló oedema miatt hemofiltráció - DEOEC I. Belklinika Cimino fistula készült

2008. 03. – 04. HD kezelés során hypotonia, keringésösszeomlás, asystolia → sikeres újraélesztés, majd ITO-s kezelés Ismételt ascites- és mellkaspunctio (tenyésztések negatívak), HF-s kezelések Fábry kór?: α – galactosidase szint norm. Kreat: 133 - 398 μmol/l, 0.5 - 1 g proteinuria, micr. haematuria, CRP: 13-45 mg/l Hypotonia, romló tudatállapot → gépi lélegeztetés, nagydózisú katecholaminok Kamrafibrilláció → asystolia → sikertelen újraélesztés

Hypertrophias cardiomyopathia I. DEOEC Pathologiai Intézet

Hypertrophias cardiomyopathia II. DEOEC Pathologiai Intézet

Pangásos lép és máj DEOEC Pathologiai Intézet

Hasi aorta és a vesék DEOEC Pathologiai Intézet

Vese metszéslapja DEOEC Pathologiai Intézet

Szívizom – Kongó festés I. DEOEC Pathologiai Intézet

Szívizom – Kongó festés II. DEOEC Pathologiai Intézet

Máj - HE DEOEC Pathologiai Intézet

Vese – Kongó festés DEOEC Pathologiai Intézet

Pancreas – Kongó festés DEOEC Pathologiai Intézet

Generalizált amyloidosis Érintett szervek: Szív Máj Vese Pancreas Csontvelő: plazmasejtszaporulat vagy monoclonalitas nem volt Amyloidosis típusa: AA

Megfontolni érdemes A cardiomyopathia eredetét is mindig kutatni kell, ne nyugodjunk bele az ismeretlen etiológiába! A negatív eredményű rectum biopsia nem zárja ki az amyloidosist! Szövettani mintát venni onnan érdemes, ahol a legsúlyosabb szervi elégtelenséget észleljük!

Köszönöm a figyelmet!