Antidiabetikumok vesét érintő vonatkozásai Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum

Az Armanni-Ebstein lézió szekciós anyagból Dr. Degrell Péter gyűjteményéből

A proximális epitélium terminális területén alakul ki az Armanni-Ebstein lézió THE AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY VOLUM XXXIII, 1957 Number 6 THE PATHOLOGY OF ARMANNI-EBSTEIN DIABETIC NEPHROPATHY Susan RITCHIE and Douglas WAUGE

Armanni-Ebstein léziók patkányban (a:PAS, b,c:HE, nyíl=mitózis, c:prolif) Diabetologia (2007) 50:2580–2590

Fokozatos progresszió AEL-tól a vesesejtes rákig diabetesben A PAS festéssel glikogén lerakódás. B Cisztás átmenet glikogén-vesztéssel (PAS). C Sejtmag eltérések [H&E]. D Tubulusok helyén noduláris proliferáció acidofil sejtkárosodás (H&E). Diabetologia (2007) 50:2580–2590

Diabetes mellitus és vesesejtes rák „A vesesejtes rák keletkezése, diabeteses patkányokban, a tartós hyperglykaemia hatására, epitélsejtek transzformációja után, Armanni-Ebstein lézión át következik be” Diabetologia (2007) 50:2580–2590

Az epitél mezenchimális transzfromációja és a tumor Transforming Growth Factor-b (TGFb) is a major driving force of the Epithelial-to-Mesenchymal (EMT) TGFb-driven EMT is sufficient to generate migrating cancer stem cells Cell Cycle. 2010 Nov 15;9(22):4461-8.

A tumor esélyhányadosa a HbA1c szerint (n=4.623) Diabetes; 2010, 59:1254-1260

A cukorbetegség növeli a tumoros halálozást NEJM 2011, March 3, 364, 829-41.

Veserák kockázata cukorbetegségben Esélyhányados Diabetologia 2011, 54, 1013-1018

Veserák kockázata cukorbetegségben * * * Esélyhányados * = szignifikáns Diabetologia 2011, 54, 1013-1018

Az új hipotézis a diabetes mellitus patogenezisről Ralph A. DeFronzo: Banting emlékelőadás (2009) DeFronzo Diabetes 2009; 58: 773-795 12

2-es típusú cukorbetegségben az nátrium-glukóz transzporter2 fokozottan expresszálódik * * * Növekedés mértéke Diabetes. 2009 April; 58(4): 773–795. Sémás ábra

Nátrium-glukóz kotranszporter-2 (SGLT2) gátlása a cukorbetegség kezelésében

A vese glukóztranszporterei SGLT1 SGLT2 Lokalizáció Vékonybél, vese proximális tubulus (S3) Vese proximális tubulus (S1, S2) Szubsztrát specificitás Glukóz és galaktóz Glukóz Kinetika Km  0,2 mM Vmax  4 nM/min/mg protein Km  10 mM Vmax  10 nM/min/mg protein Kapacitás Alacsony Magas

A IIb fázisú vizsgálatban az egyik gliflozin csökkentette a HbA1c-t * * * Diabetes Care 2009, 32, 650-657

A IIb fázisú vizsgálatban az egyik gliflozin 12 hetes hatásai Növelte a glukózuriát és a vizeletvolument Csökkentette a pl. glukózt és a HbA1c-t Csökkentette a vérvolument Csökkentette a szisztolés vérnyomást Növelte a htc-t Növelte a se.Mg-t és csökkentette a se.P-t Leslie B et al. ASN, Philadelphia, 2008, Abstract: TH-PO1022

A nátrium-glukóz transzporter2 kedvező mellékhatásai A lassú testsúlycsökkenés nagyon jó! Napi 200-300 Kcal veszteség A húgysavcsökkenés jó lehet A se.Mg növekedés cukorbetegben jó Védhet a DNP ellen? Vesesejtes rák ellen?

Kedvezőtlen mellékhatások A haemoconcentratio baj lehet polyglobuliásakban és az érbetegekben Hasmenés esetén sokkal nagyobb odafigyelést igényel Uroinfekció gyakoribb! Hólyag tu.?

Gliflozinok alkalmazása Metforminnal kombinálni csak úgy, hogy elkezdése után 1-3 héttel eGFR számolás, Ha<60 ml/perc, akkor nem adható metforminnal (mert laktátacidózist okozhat és hatástalan lehet) Ha nem metforminnal kombinációban kerül alkalmazásra, milyen GFR-ig érdemes adni?

Kérdések az összefoglalás helyett Vajon hol növekszik az SGLT2 expressziója diabetesben? Melyik tubulus szakaszon? Vajon tényleg csökkentik az SGLT2-gátlók a diabeteses nephropathia és a vesesejtes rák kockázatát? Amennyiben igen, akkor a CVD-re is kedvezők lennének?

Hipotézis: proximálisból distális epitélsejt-transitio? A proximális sok glukózt transzportál A disztális kevés glukózt transzportál Mégis dominálóan a disztálisban van Armanni-Ebstein, holott a proximális van kitéve nagyobb glukotoxicitásnak Viszont a proximálisban figyelhető meg az epitél mezenchymális transitioja

Fejlesztés alatt álló SGLT2-gátlók Szer Cég neve Fejlesztési fázis ASP-1941 Astellas II AVE2268 Sanofi-Aventis II (leállított) BI 10773 Boehringer Ingelheim BI 44847 Boehringer Ingelheim/ Ajnomoto I/II Dapagliflozin Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca III DSP-3235 Dainippon Sumitomo/Kissei I R-7201 Roche/Chugai Remogliflozin GlaxoSmithKline/Kissei SAR7226 Sergiflozin T1095 Tanabe TA-7284 JohnsonJohnson/Mitsubishi/Tanabe TS-033 Taisho YM-543 Astellas/Kotobuki

Armanni-Ebstein lézió és Fanconi szindróma … 10 cases of renal Fanconi syndrome. Five cases showed the Armanni-Ebstein lesion…limited to the pars recta of the proximal tubules. The Armanni-Ebstein lesion in these cases was morphologically indistinguishable from that seen in diabetic patients... Pediatr Pathol. 1986;6(4):411-29.