A diabetes klasszifikációja, típusai és epidemiologiája Dr A diabetes klasszifikációja, típusai és epidemiologiája Dr. Fövényi József Péterfy S.-u Kórház-Rendelőintézet Diabetes Szakrendelő

A diabetes mellitus klasszifikációja 1. 1. 1-es típus (-sejt károsodás, amely általában abszolút inzulinhiányhoz vezet)  autoimmun mechanizmusú  idiopathiás forma 2. 2-es típus (a diabetes formák széles tartományát átfogja, a dominálóan inzulinrezisztencián alapuló, relatív inzulinhiánnyal társuló formáktól, az elsődlegesen inzulinszekréciós zavarra visszavezethető formákig, inzulinrezisztenciával, vagy anélkül) 4. Gesztációs diabetes

A diabetes mellitus klasszifikációja 2. 3. A diabetes egyéb speciális típusai a -sejt működés genetikai zavarai (MODY 1, 2, 3, 4; a mitochondrialis DNS 3243 mutációja és más mutációk) az inzulinhatás genetikai eredetű károsodása (Rabson-Mendelhall szindróma; lipo-atrophiás diabetes; „A” típusú inzulinrezisztencia, és más formák) a pancreas külső elválasztású részének betegségei (Fibrocalculosus pancreatopathia; krónikus pancreatitis; pancreatectomia; pancreas traumák; neoplasia; cystás fibrosis; haemochromatosis, más betegségek) endocrinopathiák (Cushing szindróma; acromegalia; phaeochromocytoma; glucagonoma; hyperthyreosis; somatostatinoma, más betegségek)

A diabetes mellitus klasszifikációja 3. gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta formák (Nikotinsav; glucocorticoidok; pajzsmirigyhormonok; alfa-, béta-adrenerg agonisták; tiazid diureticumok; dilantin; pentamidin; vacor (rodenticid); alfa-interferon kezelés, más gyógyszerek és vegyi anyagok) infekciók (Congenitalis rubeola; cytomegalovirus, más eredetűek) az immungenezisű diabetes szokatlan formái (Inzulin autoimmun szindróma (inzulinellenes antitestek megjelenése); Inzulinreceptor-ellenes antitestek megjelenése; „stiff man” szindróma, más formák) más, esetenként diabetesszel társuló genetikai szindrómák (Down-kór; Friedrich-ataxia; Huntington-chorea; Klinefelter-, Lawrence-Moon-Biedel-, Wolfram-, Prader-Willi-, Turner szindróma; Dystrophia myotonica; Porphyria, más kórképek)

Diabetes típusok és stádiumok

A diabetes fő típusai 1-es típus (IDDM) 2-es típus (NIDDM) Epidemiologia Rendszerint sovány, fiatal, többnyire európai Többnyire idősebb, túlsúlyos, minden rassznál megtalálható Genetikai vonatkozások Nem jellemző az öröklődés Genetikailag meghatározott Patologia Többnyire autoimmun eredetű Nem autoimmun Klinikum Inzulintermelés hiánya, mindig inzulint igényel Inzulin rezisztencia, részben inzulin szekréciós zavar

A gestációs diabetes Gyakorisága: 3-4%! Kötelező OGTT a 20-24. terhességi héten: Ha a 2 órás érték >7,8 mmol/l: gestatios diabetes Kockázat fokozott: korábbi >4500 g súlyú magzat 30 év felett szülő multipara diabetes a családban obesitas Teendők: azonnal diabetes szakgondozóba küldés obeseknél 1400 kcal, 175 g szénhidrátot tart. étrend ha az 1 órás vércukor >6,7 mmol/l, inzulinkezelés

A cukorbetegség kórismézése

A diabetes mellitus és a glukóz-intolerancia egyéb kategóriáinak kórismézését szolgáló határértékek

OGTT kapcsán mért 120 perces postpran-dialis vércukor-szint A vénás plazmából mért vércukorszintek és a glukóz tolerancia kapcsolata Éhomi vércukor-szint  6,1 6,1 – 6,9  7,0 OGTT kapcsán mért 120 perces postpran-dialis vércukor-szint 7,8 egészséges IFG Diabetes mellitus 7,8-11,1 IGT >11,1

Orális glukóz tolerancia teszt (OGTT) profilok (mmol/l) 16 2-es típusú diabétesz 14 11 Csökkent glukóz tolerancia (IGT) 9 7 Normális glukóz tolerancia 4.5 –30 30 60 90 120 Idő (percek) Sobel R et al. Diabetes 1995; 44: 187A. 1 9

Nem diagnosztizált és diagnosztizált diabetes valamint IGT prevalenciája az amerikai populációban (20-74 év között) IGT Undiagnosed diabetes Nem diagnosz- tizált diabetes % Diagnosed diabetes Diagnosztizált diabetes Kor (évek) Harris MI Diabetes Care 1993, 16:642-52 4 4

IGT: A 2-es típusú diabétesz kialakulása Az étkezés után 2 órával mért vércukor érték jelentősége 2 év távlatában 2 órás pp.vc. A 2-es típusú diabétesz incidenciája (mmol/l) (%) 7.8–8.5 14.5 8.6–9.3 24.5 9.4–10.1 57.7 10.2–11.0 52.4 Nijpels et al. 1996. 4 24

Csökkent glukóz toleranciás populáció sorsa 10 év után Normál Glukóz Tolerancia Változatlan IGT 2-es típusú diabetes kialakulása 8 7

Epidemiológia A 2-es típusú diabetes prevalenciája nagyobb, mint az 1-es típusé Az összes diabeteses 90-95%-a 2-es típusú A 2-es típusú diabetes prevalenciája nő 99 millió 1994-ben 216 millió 2010-ben 1-es típusú diabetes - leggyakoribb Észak-Európában 2-es típusú diabetes - leggyakoribb a fejlődő országokban About 85% of diabetic patients in developed countries will have Type 2 diabetes, the remainder have Type 1 diabetes.1 Type 2 diabetes has now reached epidemic proportions in many developed countries, as well as disadvantaged groups in developed countries, and is predicted to increase to 216 million cases world-wide in 2010, from 99 million in 1994.1 Because of the nature of the disease, almost all Type 1 diabetics are diagnosed compared with only approximately half of Type 2 diabetics. Type 1 diabetes The world-wide incidence varies greatly, from 2 per 100,000 per year in Japan to 35 per 100,000 per year in some Scandinavian countries.2 In Europe, a higher incidence is seen in Finland, Sweden, Denmark, Norway and the UK, compared with France and Italy. Type 2 diabetes There is great variation in prevalence between different ethnic populations, from less than 2% in Mapuche Indians (Chile) and Chinese (China), to 40-50% in Pima Indians (USA) and Micronesians (Nauru).1 This variation may be due to genetic susceptibility and social risk factors such as change in diet, obesity and physical inactivity. References 1. Zimmet PZ et al. J Diab Comp 1997;11:60-8. 2. Bell JI, Hockaday TDR. In Oxford Textbook of Surgery. 11.11 Diabetes mellitus. Oxford University Press 1994.

Eltérések a 2-es típusú cukorbetegség %-os elterjedtségében válogatott etnikai csoportok között. Városi környezet Falusi környezet

Harris et al (Diab.Care 21: 518, 1998) A diabetes prevalenciája életkor és nem szerint (USA; NHANES III adatok) 20 5 10 15 Férfi A népesség százaléka Nő Men Men Men Men 20-39 40-49 50-59 60-74 >75 Életévek Diabetes mg/dl Harris et al (Diab.Care 21: 518, 1998)

A cukorbetegség világméretű járványa Becsült előfordulás gyakoriság (millió) 80 2025 70 60 50 40 2000 30 1995 20 10 Afrika Amerikai kontinens Közel Kelet Európa Dél-Kelet Ázsia Nyugat- Csendes óceáni Régió

A 2-es típusú diabetes kórlefolyása

A 2-es típusú diabetes kórlefolyása Inzulin rezisztencia -sejt müködés A diabetes kezdete

Éhomi vércukor (medián) A diabeteses anyagcsere állapot romlása a diagnózist követően az UKPDS vizsgálatban Éhomi vércukor (medián) mmol/l HbA (medián) 1c 10 8 Median HbA % 9 1c 8 7 7 6 6 3 6 9 12 3 6 9 12 Randomizáció óta eltelt idő (évek) Randomizáció óta eltelt idő (évek) 10 éven keresztül nyomon követett betegek UKPDS Study Group. The Lancet 1998; 352: 837-53 Konvencionális Intenzív 5 5

Lehetséges beavatkozások a 2-es típusú diabétesz megelőzésére NGT Inzulinrezisztencia Csökkent inzulin-kibocsájtás Diéta Mozgás Glitazonok Metformin Acarbose GLP-1 Amylin Inzulin Sulphonylurea Repaglinide IGT 2. típusú diabetes 12 11

intracelluláris következményei A diabetes előzményei és a glukóz toxicitás intracelluláris következményei Magas zsírtartalmú táplálkozás Genetikai tényezők Kövérség Glycogen szintézis FFA Glukóz Inzulin Intracelluláris glukóz “toxicitás” Csökkent glukóz felvétel Megnövekedett hepatikus glukóz termelés 2-es típusú diabétesz 2 10

A postprandiális szakasz rizikója Anyagcserehatások Normális ellen-reguláció Étkezés Hyperglycaemia Hyperlipidaemia IGT 2-es típusú diabétesz Steady state Érfalat ért nyomás Endothel sejt diszfunkció Atherosclerosis és késői komplikációk Vaszkuláris hatások Haller H. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40: S1–S56. 3 15

Nem az éhomi, hanem a posztprandiális hiperglikémia növeli az intima-media vastagságát diabéteszes, illetve IGT-s betegek esetében RIAD Vizsgálat <7.8 normális 7.8 - 11.1 IGT > 11.1 diabétesz 785 nagy DM kockázatú egyén 2h pp vércukor (mmol/L) 1.00 * * * 0.95 * 0.90 * Átlagos intima-media vastagság (mm) 0.85 0.80 0.75 0.70 > 7.0 Diabétesz 6.1 - 7.0 IFG <6.1 Normális Éhomi vércukor (mmol/L) Aszimpt. DM (N=119): IF:42, IPP:31, Komb:46 Hanefeld M et al., Diab Med 2000; 17: 835-40

Glukóz – egy endoteliális toxin A (postprandialis) hiperglikémia Stimulálja az érszűkületet a megnövekedett endothelin megnövekedett prostaglandin szintek és a csökkent endotheliális NO által. Csökkenti az érellazító - endotheliumból származó -endothelial relaxing faktort Növeli a makromolekulák endotheliális permeabilitását Növeli a vérlemezkék tapadását Növeli a molekulák adhézióját (ICAM/VCAM) Növeli a fibronektin és a kollagén expresszióját Hatással van a mezangialis sejtek nem-enzim természetű glikozilációs proliferációjára 5 26

A „postprandiális csúcs” és az endotheliális sejt funkció Endotheliális permeabilitás Intima ödéma Zsír és egyéb növekedési tényezők beáramlása Molekulák adhéziója Leukociták és vérlemezkék tapadása Szabad gyökök? Coaguláció Fibrinolízis? Étkezés Hyperlipidaemia NO kibocsátás? Endothelin szekréció? Hyperglycaemia Haller H. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40: S1–S56. 6 28

A metabolikus szindróma: WHO kritériumok IGT/IFG vagy 2-es típusúdiabétesz Centrális obesitás WHR > 0.9 ffi > 0.8 nő vagy BMI> 30 kg/m² Inzulin rezisztencia (glukóz felvétel a legalsó quartilisban) METABOLIKUS SZINDÓMA Mikroalbuminuria UAE  20 µg min Vérnyomás  160/90 Hgmm  Triglycerid  1.7 mmol/l &  HDL-koleszt. < 0.9 mmol/l Alberti & Zimmet WHO 1998 Diabetic Medicine.

A metablikus szindróma kórfejlődése Genetikus tényezők Centrális obesitas Környezeti hatások (étrend, életmód) Inzulinrezisztencia Hiperinzulinémia Glukózintolerancia PAI-1 Hiperurikémia IGT Intracelluláris CA2 Növekedési faktorok aktivitása Központi idegr. aktivitás 2-es típusú diabetes Diszlipidémia Koleszterin Triglicerid HDL-koleszt. Na+ reabsorpt. a dist. tubulusokban Renin angiotens. aktivitás Hipertonia Korai érelmeszesedés Fövényi-Halmos-Pogátsa, 2001.

Az inzulinrezisztencia markerei: zsíreloszlás és hiperinzulinémia 5 15 4 10 3 Coronaria mortalitás/1000/év Inzulin szint (µE/ml) 2 5 1 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 < 10 µE/ml 10-15 µE/ml > 15 µE/ml Inzulin szint A derék/csípő hányados korrelál a hiperinzulinémiával A hiperinzulinémia kardiovaszkuláris rizikófaktor 4

Az inzulinrezisztencia jéghegye Kardiovaszkuláris megbetegedések 2-es típusú diabetes mellitus Vér- nyomás Fibrinolysis Lipidek Inzulinémia IGT Túlsúly Inzulinrezisztencia Markerek: zsíreloszlás hiperinzulinaemia 3

A metabolikus szindróma: a gének és környezet együtthatása Korai életszakasz Alacsony születési súly Alultápláltság Felnőtt életkor Ülő életmód Étrendi tényezők Metabolikus szindróma Gének Szív- érrendszeri betegség

Az inzulinrezisztenciától a 2-es típusú diabetesig Az inzulinrezisztencia következménye a máj fokozott glukóz képzése csökkent perifériás cukorfelhasználás A pancreas kompenzál: több inzulint termel, amely gátolja a máj glukóz termelését fokozza az izmok glukóz felhasználását 6

Az inzulinrezisztenciától a 2-es típusú diabetesig 2. típusú diabetes előtt pancreas glukóz inzulin máj izom inzulin 7.7 mmol/l 7,7 mmol/l vércukor vércukor inzulin szint 1 1 5

Az inzulinrezisztenciától a 2-es típusú diabetesig Az inzulinrezisztencia fokozott és megnyilvánul a máj fokozott glukóz termelésében éhgyomri hiperglikémia a csökkent perifériás glukóz felhasználásban postprandiális hiperglikémia A pancreas túlterhelt az inzulin túltermelés már nem elegendő a szénhidrát anyagcsere szabályozásához 9

Az inzulinrezisztenciától a 2-es típusú diabetesig 2. típusú diabetes során pancreas glukóz inzulin máj izom inzulin 7.7 mmol/l 7,7 mmol/l vércukor vércukor inzulin szint 1 2 1 2 8

A metabolikus szindróma visszaüt!!! Globalizáció Modernizáció Migráció Súlyos szociális & gazdasági hatás  Diabétesz & szív- érrendszeri kockázati tényezők  Morbiditás & mortalitás DIABESITY (Metabolikus szindróma)

‘Diabetes is a state of premature death Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 6. Definition of Diabetes as a Killing Disease. ‘Diabetes is a state of premature death associated with hyperglycaemia’ ‘A diabetes az idő előtti halálozásnak olyan állapota, mely magas vércukorszintekkel társul’ The definition of diabetes given by the Scottish physician Fisher in 1998, at a meeting in the UK, elegantly sums up the changing perceptions of diabetes. ‘Diabetes is a state of premature death associated with hyperglycaemia’. The gravity of diabetes as a killing disease has rendered past definitions of diabetes as simply a ‘metabolic or endocrine disorder’ as inadequate. B F Fisher 1998

Az inzulin rezisztencia és a kardiovaszkuláris betegség kapcsolatai Hiperglikémia Hiperinzulinémia Hipertonia Diszlipidémia Inzulin rezisztencia Csökkent fibrinolitikus aktivitás (PAI-1) CVD kockázat Endothelialis diszfunkció Az ateroszklerozis gyulladásos markerei Mikroalbuminuria

A magas inzulin szintek és a nagy koronária események kockázata nem diabeteses férfiakban Kaplan-Meier túlélési görbe 1.00 0.95 A nagy koronária esemény nélküliek aránya 0.90 Q1 0.85 Q2 Log rank: Overall P = .001 Q5 vs Q1 P < .001 0.80 Q3 Q4 0.75 Q5 5 10 15 20 25 Years Q1 to Q5 = quintiles of area under the curve (AUC) insulin (Q1=lowest quintile; Q5=highest quintile). Pyörälä M et al. Circulation 1998;98:398–404.

Inzulin rezisztencia és kardiovaszkuláris kockázat A diabetes előstádiumában lévő egyének esetében is fokozott a kardiovaszkuláris kockázat Az inzulin rezisztencia - a klasszikus kockázati tényezőktől függetlenül - a kardiovaszkuláris betegség jelzője 2-es típusú diabetesben

Inzulin rezisztencia és kardiovaszkuláris kockázat A fokozott kardiovaszkularis kockázat sokkal inkább az inzulin rezisztenciával, mintsem a csökkent inzulin szekrécióval áll összefüggésben Mindaz, ami az inzulin érzékenységet fokozza (étrend, fizikai aktivitás, gyógyszer) jótékony lehet a szív-érrendszeri betegségek megelőzésében a diabetes miatt fokozott kockázatú egyénekben

HOMA-útján mért inzulin resisztencia és a kapcsolódó anyagcsere rendellenességek 1366 2-es típusú diabeteses egyénnél (Verona Diabetes Complications Study) 12 10 P < 0.001 8 HOMA-IR 6 4 2 88 390 451 298 113 26 1 2 3 4 5 Anyagcsere zavarok: obesitás, hipertrigliceridémia, alacsony HDL koleszterin, hiperurikémia, hipertonia (az adatok nemhez és korhoz illesztettek)

Állapotváltozás 8 év alatt Korra és nemre illesztett BMI és kardiovaszkuláris kockázati tényezők (átlag) a kiindulásnál normális glukóz toleranciájú egyéneknél a 8 év alatt bekövetkezett glukóz tolerancia változás függvényében Állapotváltozás 8 év alatt Diabetes Normál (n = 18) (n = 490) P érték BMI (kg/m2) 28.2 ± 1.1 27.2 ± 0.02 .472 Trigliceridek (mmol/l) 1.83 ± 0.12 1.28 ± 0.10 .006 HDL-koleszterin (mmol/l) 1.14 ± 0.07 1.28 ± 0.02 .045 Szisztolés vérnyomás (Hgmm) 116.8 ± 3.0 108.8 ± 0.8 .004 Éhomi vércukor (mmol/l) 5.28 ± 0.1 5.00 ± 0.02 .032 Éhomi inzulin (pmol/l) 157 ± 27 81 ± 5 .006 Haffner SM et al. JAMA 1990;263:2893–2898.

A 2-es típusú diabetes mellitus epidémiássá vált a 2-es típusú diabeteses esetek ~ 90% szorosan kapcsolódik az obesitáshoz (“DIABESITY”) Többségüknél fennáll az inzulin rezisztencia Manapság már serdülőknél & gyermekkorban is fellép Sürgősen új stratégiákat szükséges kidolgozni az inzulin rezisztencia/diabesity megelőzésére és kezelésére.

A 2-es típusú diabétesz kórtörténete Kor 0–15+ 15–40+ 15–60+ 25–70+ Genetikai háttér: Inzulin érzékenység Inzulin szekréció Komplikációk Környezeti tényezők: Táplálkozás Kövérség Fizikai inaktivitás Mikrovaszkuláris komplikációk Rokkantság Postprandiális hiperglikémia Éhomi hiperglikémia IGT Halál Inzulin rezisztencia Hiperinzulinémia HDL koleszterin Trigliceridek Magas vérnyomás Felgyorsított ateroszklerózis Pseudo-normális inzulin Retinopatia Nephropatia Neuropatia Hiperinzulinémia Vakság Vese elégtelenség Amputáció Szívkoszorúér bet. Szélütés Rokkantság Makrovaszkuláris komplikációk 23 6

A 2-es típusú diabetes természetes lefolyása A diabetes súlyossága Csökkent glukóz tolerancia Nyilt diabetes Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz leadás Endogén inzulin Postprandiális vércukor Éhomi vércukor The natural history of type 2 diabetes is illustrated more graphically in this slide. In the period preceding the onset of frank diabetes – characterized by impaired glucose tolerance – macrovascular risk is already very pronounced. Microvascular risk begins after the onset of hyperglycemia. The two lower lines illustrate fasting and postprandial glycemia; the earliest abnormality in patients with type 2 diabetes is mostly observed in the postprandial state. This abnormality remains more significant than the fasting plasma glucose abnormality for the duration of the disease. The fasting plasma glucose concentration begins to rise after the postprandial rise in glucose and is coincident with the increase in hepatic glucose production, which, in turn, is coincident with the decline of endogenous insulin secretion (yellow). Insulin resistance, which is fully expressed in the stage of impaired glucose tolerance, tends not to change very much over the course of disease. From this pathophysiologic scheme of progressive beta-cell failure, it is clear that over time all patients will require either increased endogenous insulin production or exogenous insulin therapy. Microvascularis szövődmények Macrovascular szövődmények évek évtizedek Idő A diabetes tipikus diagnózisa

A 2-es típusú diabetes progresszív betegség

A diabetes jelentős gazdasági következményekkel jár Direkt költségek évente Hipertónia Diabetes Alzheimer kór Schizophrenia Inkontinencia Krónikus obstruktív tüdőbetegség Congestive szívelég- telenség Oszteoporózis Szívinfarktus HIV $$$$ $$$ $$ $ $ Chronicus szövődmények Acut szövődmények Kezdeti terápia Évek Decision Resources, "Decision Base--Final Report", Vols. II-X.