Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

ENZIM-KÖTÖTT RECEPTOROK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Enzim aktivitással rendelkező receptorok Receptor tirozin kinázok (RTK) –pl. PDGF, inzulin, EGF, VEGF és FGF receptorok Receptor tirozin foszfatázok –pl. CD45 [klaszter determináns-45] fehérje T- sejteken és makrofágokon Receptor guanilát ciklázok –pl. natriuretikus peptid receptorok Receptor szerin/treonin kinázok –pl. aktivin és TGF-  receptorok Tirozin-kináz asszociált receptorok: receptorok, amik olyan fehérjékkel asszociálnak, melyeknek tirozin kináz aktivitásuk van (citokin receptorok)

TÁMOP /1/A I. Receptor osztályok I. OsztályPéldákSzerkezeti jellemzők IEGF receptor, NEU/HER2, HER3Cisztein-gazdag szekvenciák IIInzulin receptor, IGF-1 receptor Cisztein-gazdag szekvenciák; diszulfid kötött heterotetramerek jellemzik IIIPDGF receptorok, c-Kit5 immunglobulin-szerű domént tartalmaz; van kináz inzert IVFGF receptorok 3 immunglobulin-szerű domént és kináz inzertet is tartalmaz, valamint savas domént V Vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptor 7 immunglobulin-szerű domént és kináz inszertet tartalmaz VI Hepatocita növekedési faktor (HGR) és scatter faktor (SF) receptorok Heterodimer, mint a II osztályú receptorok, kivéve, hogy az egyik protein alegység teljesen extracelluláris. A HGF receptor egy proto-onkogén,amit MET onkogénként fedeztek fel VII Neurotrofin receptor család (TRKA, TRKB, TRKC) és NGF receptor Nincs vagy kevés cisztein-gazdag domén; NGFR-nek leucinban gazdag doménje van

TÁMOP /1/A II. Receptor osztályok II. LigandReceptorokLigand csapdákJárulékos receptorokSmads TGF-  TbR-II TbR-I ALK5 Latencia-asszociált polypeptid (LAP) Dekorin  2 -makroglobulin Betaglikán Smad2 Smad3 Smad4 Inhibin ActR-IIB ALK4 Betaglikán Smad2 Smad3 Smad4 Activin ActR-IIB ALK4 Follistatin Smad2 Smad3 Smad4 Nodal GDF1 Vg1 ActR-IIB ALK4 ALK7 DAN Cerberus Cripto Smad2 Smad3 Smad4 BMP2 BMP4 BMP7 BMPR-II ALK3 ALK6 DAN Cerberus Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 BMP4 GDF5 ActR-IIB ALK3 ALK6 Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 BMP7 ActR-IIB ALK2 Chordin/SOG Follistatin Noggin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 MIS AMHR-II ALK2 ALK3 ALK6 Smad1 Smad5 Smad8 Smad4 TGF-  TbR-II ALK1 Endoglin Smad1 Smad5 Smad8 Smad4

TÁMOP /1/A Bevezetés “Komplett” receptor tirozin kinázok“Inkomplett” receptor Citoplazmatikus nem-receptor tirozin kináz Adapter JelJel

TÁMOP /1/A RTK családok 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok Osztályok:Osztályok: I EGFR család (ErbB) XLTK család II Inzulin rec. család XITIE család IIIPDGF családXIIROR család IVFGF családXIIIDDR család VVEGF családXIVRET család VI HGF család (c- Met) XVKLG család VIITrk családXVIRYK család VIIIEph családXVIIMuSK család IXAXL család

TÁMOP /1/A Receptor tirozin kináz család VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR  PDGFR  CSF1R Kit Kit2 Ryk Torso EGFR ErbB2 ErbB3 ErbB4 Met Ron Sea TrkA TrkB TrkC INSR IGF1R IRR Axl Mer Sky Eph Eck Eek Erk Elk Ehk1 Ehk2 Sek Hek Hek11 Cek-9 Myk-1 Myk-2 Ros FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 Tie Tie2 DDR Ret Torpedo Ror1 Ror2 Ltk Alk Fibronektin III Leucin-gazdag Cisztein gazdag Savas-box Kináz IG-szerű EGF-szerű Kadherin VIII-faktor-szerű Glicine-gazdag Kringle C1r-szerű

TÁMOP /1/A RTK aktiváció fő lépései 1. Ligand-kötés 2. Dimerizáció 3. Autofoszforiláció 4. Jelátviteli komplex (adapter fehérjék, kinázok stb.)

TÁMOP /1/A A növekedési faktor receptor dimerizáció Plazma membrán Citoplazma Juxtamembrán régióC-terminális régió Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát hozzáférése gátolt) Aktivációs és katalitikus hurok (szubsztrát számára hozzáférhető) P P P P P P P P PP ATPATP Dimerizáció

TÁMOP /1/A Receptor tirozin kinázok autofoszforilációja p120 Ras-Gap p120 Ras-Gap PLC  Foszfotirozin Y559 Y581 Y716 Y741 Y751 Y771 Y1009 Y1021Foszfotirozin Y992 Y1045 Y1068 Y1086 Y1148 Y1173 PDGFR P P P P P P P P P P P P P P EGFR P P P P P P P P P P Shc SLP76 Abl Cbl PI3K IRS-1 GRB2 SRC SHP-1 STAT1 Crk Nck

TÁMOP /1/A A kezdeti jelátviteli komplex tagjai Enzimek/transzkripciós faktorok: pl. Src/Syk család kinázok, SHP-1, PLCg, Sos, Vav, RasGAP, STAT1 Adapterek/szabályozók: pl. Grb2, SLP- 76, SOCS1, Nck, Shc, Crk-L, p85 Adapterek/dokkoló fehérjék: pl. FRS2, IRS1, DOK1

TÁMOP /1/A Tirozin kináz receptor közvetítette jel SRC PLC  PKC PI3K RAS RAF MEK MAPK Plazma membrán SOS SHC GRB2 RSK FAK Differenciáció Transzkripció szabályozás Differenciáció/Növekedés Sejtmag Y Y Y Y Y Y Növekedési faktor/Hormon Receptor PTK Sejtplazma

TÁMOP /1/A Ras-MAPK útvonal Elk-1 P P Plazma membrán Citoplazma RAS SOS GRB2 Növekedési faktor/Hormon Receptor PTK Aktí v RAS Aktí v RAS RAF MEK1 ERK2 Adapter fehérje Guanin nukleotid kicserélő faktor (GEF) GDP GTP P P MEK1 P P ERK2 P P P P P P SRE Elk-1 P P SRF Sejtmag AP-1 P P cFos + ? Gén transzkripció

TÁMOP /1/A Parallel MAPK útvonalak ERK útvonal p38 útvonal JNK útvonal Mitogének Stressz/Citokinek Ligandok és aktivátorok A-raf, B-raf, C-raf MEKK1, DLK, MLK2, ASK, TAK1, TAO, TAO2 MEKK1, DLK, MLK2, ASK, TAK1, TAO, TAO2 MAPKKK MEK1, MEK2 MEK3, MEK6 MEK4, MEK7 MAPKK ERK1, ERK2, ERK5 ERK3, ERK4 p38 , ,  JNK1, 2, 3 MAPK RSK1 RSK2 RSK3 RSK4 RSK1 RSK2 RSK3 RSK4 MSK1 MSK2 MSK1 MSK2 MNK1 MNK2 MK2 MK3 MK5B MK PDK1

TÁMOP /1/A MAPK-aktivált kinázok (MKok) RSK (riboszómális S6 kinázok): citoplazmatikus (a transzláció iniciáló faktorai, apoptózis gépezet, ösztrogén receptor, Sos), a foszforilált forma a sejtmagba transzlokálódhat (ATF4, c-Fos, SRF) MSK (mitogén- és stressz-aktivált kinázok): a sejtmagban (CREB, hiszton H3, HMGN1, ATF1) MNK (MAPK-interakciós kináz): transzláció iniciáló komplex

TÁMOP /1/A Az útvonal leállítása Foszfatázok PTP1B, SHP1/2, DEP1 A GEF (Sos) foszforilációja csökkenti az adapterhez (Grb2) való affinitást A sejtfelszíni receptor eltávolítása endocitózissal

TÁMOP /1/A MAPK/ERK a növekedésben és differenciációban