Dr. Falus András egyetemi tanár B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)

Antigén felismerés- antigénbemutatás + Antitest termelés, humorális immunitás B lymphocyták feladatai:

RECEPTOROK EXOGÉN ANTIGÉN ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK B lymphocyták- „válogatnak” Elvileg bármely antigénB-sejt R (felszíni antitest)

ANTITESTEK OSZTÁLYOK, IZOTÍPUS, IMMUNKÉMIA

Structure of B-cell-receptor / antibody

Ig-ß Ig- K V K K V K Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Src kináz Syk CD79a CD79b Ig-ß Ig- : : B sejt felszínén L HH L 

NH2 COOH VL CL CH2 CH1 CH3 VH1 kapocs C1q Fc  R L:  vagy      IgM IgD IgG IgA IgE

pepszin papain F(ab') 2 degradált peptidek Fc Fab

B SEJT ONTOGENEZIS

csontvelô perifériás nyirokszerv B elôalak érett B V-D-J/ V-J átrendezôdés ~2x10 7 B sejt/nap ag (~90%) + ag Th hatás szomatikus mutációk B memóriasejtek plazmasejt antitest (~ 10%) osztályváltás nincs aktivált B sejt vér, nyirok

C gének 1V+1D+1J összerendeződése Irreverzibilis DNS átrendeződés a csontvelőben     IgG IgA IgE IgM Irreverzibilis átrendeződés a periférián megjelenés sorrendje

Antigén feldolgozás Dendritikus sejt MHC II peptid TCR CD4 CD4+ Th0 cell B7 CD Th0 Th2 lesz Aktiváció lépései: 1.Dendritikus sejteken MHC II + antigénpeptid: Th sejteknek prezentálnak

OSZTÁLYVÁLTÁS

antigén IL-2 IL-4 IL-5 aktiváció osztódás IL-4 IL-5 IL-2 TGFß IL-4 IL-6 IL-2 IFN IL-4 IL-5 IL-2 IL-6 IL-11 IgM IgG IgA IgE IL-13 Th2

APC IL-1 Th1 Th2 Th0 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-2 IL-12 IL-3 IFN TNF ß IL-2 IL-13 sejt-közvetített immunválasz humorális immunválasz

Mi célból van több Ig osztály? IgMIgDIgGIgEIgA Komplement aktiválás ++ Átjutás magzatba + Átjutás nyálkahártyán + Allergia, antiparazita iv. + Baktérium neutralizálás + Opszonizáció +++

AFFINITÁS „ÉRÉS”

III. KLONÁLIS EXPANZIÓ miközben AFFINITÁS ÉRÉS zajlik

1. Ig gének variábilis doménjeiben szomatikus hipermutációval genetikai sokféleség alakul ki 2. Szelekció: Az antigén a különböző sejtfelszíni BCR-el rendelkező B sejtek közül közül a legmegfelelőbbhöz kötődik. AFFINITÁS ÉRÉS

ag, mut... alacsony közepes magas affinitású antitest ag,mut antigén-indukált szomatikus mutációk = Egyre magasabb affinitású antitestek keletkeznek Van egy kicsi B sejt populáció (B1), amely sosem megy át affinitás érésen. Jelentőség????? AFFINITÁS-ÉRÉS

B1Hagyományos B2 Variábilis régió változékonysága Korlátozott (nincs affinitásérés) Nagyon változékony (+ affinitásérés) Th kostimulációnincsTh2 kell Ig termelésSpontán módon IgM Kostimulációra IgM, IgG… Választ kiváltó antigén szénhidrátFőleg fehérje (kismértékben egyéb) keletkezésönmegújítóképességa csontvelőből pótlódik

RECEPTOR-EDITING, SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ

csontvelô perifériás nyirokszerv B elôalak érett B V-D-J/ V-J átrendezôdés ~2x10 7 B sejt/nap ag (~90%) + ag Th hatás szomatikus mutációk B memóriasejtek plazmasejt antitest (~ 10%) osztályváltás nincs aktivált B sejt vér, nyirok agRec editing új átrendeződés amíg nincs ag-akt

Somatic mutation Gene conversion Switch recombination AID Neuberger M, BCI’2004 Principal biological significance

KOSTIMULÁCIÓ (pozitív, negatív)

1. szignál: az antigén keresztköt két BCR-t Egy stimuláló szignál nem elég az aktivációhoz Kostimuláció: Th2 sejtek által

Kostimuláció B sejt MHC II-n bemutatja az antigénpeptidet a Th- sejtnek   Th aktiválódik: Th2  Th2 sejten CD40 ligand expresszálódik  CD40/CD40L kölcsönhatás: 2. szignál B-sejt aktiválódás Th2 citokin termelés: 3. szignál

B-sejt antigén CD 4 Th2 CD40L CD40 Th2 citokinek Komplement fragmens CR2 4. szignál

Ig-ß Ig- : Y-P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Syk Src SH PLC Ca, PKC ++ CD21 CD19 PL-3 kináz Y: tirozin BCR CD22 Src ITAM CR2 Positive costimulation

B-sejt antigén Fc  R IgG Osztódás megáll NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ Antitest-feedback Fc-receptor

Negative costimulation: resulted in proliferation stop of B-cells ITIM motívumok defoszforiláció pl. anti-D adagolás Rh inkompatib (CD32)

Negatív feed-back: egyszerre BCR-n és FcR-on is hatás Pozitív kostimuláció: antigénkötés a BCR-n + komplementreceptoron és/vagy CD40-n ligandhatás

IDIOTÍPUS

HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

PRIMER ELLENANYAGVALASZ SECUNDER, stb ANTIGÉNINGEREK LATENCIA

MONOKLONÁLIS ANTITESTEK

Vezető biotechnológia