AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK 4. SZEMINÁRIUM AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK

TERMÉSZETES IMMUNITÁS Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok

AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE Antigénspecifikus receptorok: B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR) a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik (90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve minden sejt egyedi specificitású receptort fejez ki (a 10% különbség jelenti az eltérő specificitást) ezek a specificitásbeli különbségek az központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) történő fejlődés során alakulnak ki

ANTIGÉN Bármilyen anyag, melyet a szerzett immunrendszer képes felismerni (BCR, TCR). Antigenitás: egy vegyület képessége arra, hogy specifikusan kötődjön egy TCR-hez, vagy BCR-hez/antitesthez A kötődés kimenetelét illetően az antigén kétféle lehet: immunogén: a felismerést követően immunválasz alakul ki tolerogén: a felismerést követően tolerancia alakul ki (specifikus „immun nemválaszolás”)

AZ IMMUNOGENITÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK: méret (minél nagyobb, annál immunogénebb) haptének: antigének, melyek kis méretükből adódóan nem képesek önmagukban immunválaszt generálni, csak úgy, ha egy hordozó molekulához (pl. saját fehérjéhez) kötődnek genetikai különbségek fajok közötti (evolúciósan minél messzebb, annál kifejezettebb) egyéni (pl. transzplantációs antigének) életkor (fiatal: éretlen, idős: csökkenő limfocita szám) dózis bejutás helye (vakcináció) szubkután > intravénás > orális / intranazális nem igaz az élő kórokozókat tartalmazó oltószerekre (pl. Sabin-csepp /polio/) adjuvánsok (vakcináció) növelik az antigénre adott immunválasz hatásfokát (alumínium sók, LPS, Freund- adjuváns, TLR ligandok) depo hatás – lassabb lebomlás  elnyújtott felvétel az APC-k által a veleszületett immunitás aktiválása fizikai állapot részecske (sejt, kolloid), vagy vízoldékony denaturált vagy natív lebonthatóság antigén prezentáció APC-k által

ANTIGÉNDETERMINÁNS (EPITÓP) Az antigén azon része, mely közvetlenül kölcsönhatásba kerül a TCR vagy BCR/antitest antigénkötő részével.

B-SEJT EPITÓP T-SEJT EPITÓP B-sejtek ismerik fel fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott T-sejtek ismerik fel peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

ANTIGÉN FELISMERÉS ≠ SEJT AKTIVÁCIÓ

BCR ÉS ANTITEST b a jelátvitel H L Antigén kötés H L szekretált Ig plazmasejtek által termelt vízoldékony molekula EFFEKTOR MOLEKULA membránkötött Ig a B-sejtek antigénspecifikus receptorának része FELISMERŐ MOLEKULA b a jelátvitel B-SEJT PLAZMASEJT

IMMUNGLOBULINOK Definíció: Glikoprotein molekulák, melyek a BCR részét képezik a B-sejtek felszínén, valamint az immunogén hatására a plazmasejtek által termelt vízoldékony molekulák (antitestek). membránkötött immunglobulin (mIg) - BCR szekretált immunglobulin (sIg) - antitest

AZ IMMUNGLOBULIN MOLEKULA SZERKEZETE 2x nehézlánc (világoskék) 2x könnyűlánc (sötétkék) Variábilis régiók  antigénkötés Konstans régiók diszulfid híd szénhidrát CL VL CH2 CH3 CH1 VH kapocs régió

HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK Epitóp CDR1 CDR2 CDR3 könnyűlánc nehézlánc CDR3 FR1 FR2 FR3 FR4 CDR1 CDR2 variábilitási index 25 75 50 100 aminosavak száma N-től C terminálisig 150 CDR = komplementaritást meghatározó régió – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek közvetlenül kapcsolódnak az epitóphoz FR = frame/váz – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek nem lépnek kölcsönhatásba az epitóppal (stabilizáló funkció)

ELTÉRŐ VARIÁBILIS RÉGIÓK  KÜLÖNBÖZŐ SZERKEZETŰ ANTIGÉNKÖTŐ HELY  EGYEDI SPECIFICITÁS ugyanez igaz a TCR-ekre is!

idiotípus izotípus allotípus (osztályok/alosztályok) a konstans régiók különböznek allélikus variánsok a variábilis régiók különböznek (egyéni, klónspecifikus)

könnyűlánc típusok IgG - gamma (γ) nehézlánc IgM - mü (μ) nehézlánc EMBERI IMMUNGLOBULIN OSZTÁLYOK (IZOTÍPUSOK) különböző szerkezeti génszegmensek kódolják őket IgG - gamma (γ) nehézlánc IgM - mü (μ) nehézlánc IgA - alfa (α) nehézlánc IgD - delta (δ) nehézlánc IgE - epszilon (ε) nehézlánc könnyűlánc típusok kappa (κ) lambda (λ)

AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA Fab antigén megkötése valencia = 1 a specificitást a VH és VL domének határozzák meg Fc effektor funkciók papain VH VL Fc Fab

AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA pepszin Fc peptidek F(ab’)2 F(ab’)2 - Bivalens!

AZ ANTITESTEK FELADATA Fab rész szerepe: az antigén megkötése keresztkötéseket alakíthat ki az antigének között (precipitáció / agglutináció – ld. később) neutralizáció: az antitestek képesek a patogének enzimjeihez, toxinjaihoz, vagy más virulencia faktoraihoz, mint antigénekhez kötődni, így meggátolva ezek funkcióit, és megóvva a saját sejteket a károsodástól Fc rész szerepe: Fc-receptorokat hordozó sejtek aktiválása: fagocita sejtek – opszonizált fagocitózis NK-sejtek – antitest-függő sejtes citotoxicitás (ADCC) a komplementrendszer aktiválása a klasszikus útvonalon keresztül

NEUTRALIZÁCIÓ OPSZONIZÁCIÓ

ADCC

(A) A nagy affinitású Fc-receptorok képesek megkötni a natív antitesteket is. (hízósejt) (B) A kis affinitású Fc-receptorok csak azután képesek megkötni az antitesteket, miután azok kötődtek az epitópjukhoz ( konformációváltozás) (makrofág, NK-sejt)

KOMPLEMENT-AKTIVÁCIÓ

ELLENANYAGTERMELÉS AZ EGYEDFEJLŐDÉS SORÁN IgG IgM IgA SZÜLETÉS UTÁN anyatej 100% (felnőtt) 3 év 2 5 4 6 felnőtt 9 1 hónap anyai IgG SZÜLETÉS ELŐTT Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!

A SZEKRETOROS IgA TRANSZPORTJA C S s NYÁK A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA leválását, ami a továbbiak során ezt a receptor darabot mint szekretoros fragmentumot hordozza J C S s J C S s J C S s J C S s Az IgA és pIgR aktív folyamat révén vezikulákban átkerül az apikális felszínre J C S s hámsejt az IgG átjutása a placentán is hasonló módon működik A pIgR és az IgA internalizációja A szubmukóza B-sejtjei dimer IgA-t termelnek J C S s A “poli Ig receptorok” (pIgR) az epithel sejtek bazolaterális felszínén találhatóak. Az itt található IgA (és IgM) ellenanyagokat szállítják az apikális felszínre B

TCR alfa és béta láncok könnyű- és nehézlánc helyett (a veleszületett immunitáshoz tartozó T-sejt alcsoport gamma és delta láncokból álló TCR-t fejez ki) mindkét lánc membránkötött monovalens antigénkötőhely az antigén felismeréséhez szükség van az APC-kre, hogy peptidekre bontsák a (fehérje) antigént, majd MHC molekulákon keresztül prezentálják azokat a T-sejteknek szinte kizárólag peptid antigéneket ismernek fel nincs szekretált forma

ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ makrofág (veleszületett) DC (veleszületett) a koreceptorként CD8 molekulát kifejező T-sejtek (citotoxikus T-sejtek) I-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént a koreceptorként CD4 molekulát kifejező T-sejtek (segítő T-sejtek) II-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént az aktivációhoz mindkét sejttípusnak szüksége van APC-kre a T-sejtek aktivációjához vezető antigénprezentáció a perifériás nyirokszövetekben történik (pl. nyirokcsomók) I-es típusú MHC molekulát minden magvas sejt kifejez a felszínén  a vvt-k kivételt képeznek a professzionális antigénprezentáló sejtek I-es és II-es típusú MHC molekulákat is kifejeznek: makrofág (veleszületett) DC (veleszületett) B-sejt (szerzett)

A T-SEJTEK MHC-N KERESZTÜLI FELISMERÉSE KÖTÖTT egy adott TCR egy adott MHC-peptid komplexet képes felismerni ez a TCR nem képes felismerni ezt a peptidet, amennyiben az egy másik fajta MHC molekulához kötődik ha az MHC molekula egy másik peptidet köt, az említett TCR ezt sem képes felismerni 1. 2. 3.

A TCR ÉS BCR AKTIVÁCIÓJA ITAM Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif α β ε δ ε γ ζ ζ SEJT AKTIVÁCIÓ

SZUPERANTIGÉNEK LÁZ HIPOTENZIÓ HÁMLÁS KIÜTÉS Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több, azonos szerkezetű TCR-hez kötődnek. A kapcsolódás független az MHC molekula peptidkötő zsebében prezentált antigéntől. Poliklonális T-sejt aktivációt váltanak ki, mely életveszélyes gyulladásos folyamatokhoz vezethet.

monoklonális/oligoklonális SZUPERANTIGÉNEK szokványos antigén szuperantigén poliklonális T-sejt válasz 1:4 - 1:10 monoklonális/oligoklonális T-sejt válasz 1:104 - 1:105 aktiválódó T-sejtek 107 – 108 / 1011 1010 / 1011