Tolerancia/autoimmunitás

Centrális/Perifériás tolerancia

Centrális tolerancia

A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) A felesleges klónok eltávolítása Az önveszélyes klónok eltávolítása KÖZPONTI TOLERANCIA A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs egerben 50 millio t-sejt eloalakbol -bol kb 1 millio T sejt fejlodik ki – szelekció Velő – AICD PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis αβTCR αβTCR CD4+ CD8+

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Figure 1 | Diverse tissues are represented by promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells (mTECs).   Genes identified as overexpressed in mouse mTECs compared with cortical TECs using gene chip analysis were assigned to tissues according to their predominant expression (where applicable) using combined information from the public databases GNF Gene Expression Atlas and Swissprot (see online links box) and the literature. About one quarter of all mTEC-overexpressed genes could be categorized as tissue-restricted according to this approach and are shown. Note the diversity of tissues that meet these criteria. The fraction of tissue-restricted genes is probably underestimated given their low expression levels in mTECs and the limited sensitivity of the gene array method. AIRE transzkripciós faktor autoimmune regulator (AIRE) protein. Mutations in the AIRE gene are the cause of a multiorgan autoimmune disease called the autoimmune polyendocrine syndrome (APS).

A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI ANERGIA – Funkcionális válaszképtelenség, nincs IL-2 szekréció 1 JEL Az autoantigén felismerése a szöveti sejten 2 JEL A szöveti sejten nincs B7 és CD40 expresszió A szöveti hivatásos APC nem aktiválódnak 3 JEL A természetes immunválasz nem aktiválódik Nincs gyulladás KLONÁLIS DELÉCIÓ – Aktiváció indukált sejthalál Perzisztáló magas antigén dózis esetén – autoantigének nem eliminálhatók Fas – FasL kölcsönhatás SZUPPRESSZIÓ – Más sejtek aktivitása Citokinek által szabályozott egyensúly A T sejtek effektor funkcióit a reguláló T sejtek gátolják KLONÁLIS IGNORANCIA Nincs kapcsolat az immunrendszerrel Immunológiailag kitűntett helyek Központi idegrendszer, szem Nincs felismerés a periférián

! A T-sejt aktiváció két lépcsőben történik: 1. Naiv T-sejtek aktivációja és effektor sejtté differenciálódása 2. Effektor T-sejtek aktivációja

! A naiv T-sejtek aktivációja második, kostimuláló szignált igényel a TCR-anitgén kapcsolaton kívül, amit a professzionális antigénprezentáló sejtek biztosítanak. Az effektor T-sejtek aktivációja már nem igényel kostimulációs szignált

Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. ! Antigén felismerés T-sejt válasz APC Kostimulátor nélkül Nincs válasz, anergia Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció

A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli DC-k Aktiválódása, érése DC-k Antigén felvétele ! DC vándorlása Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek

ÉRETLEN/ÉRETT dendritikus sejtek A DC-eken aktiváció hatására nő az MHC mennyisége, kostimulátor molekulák jelennek meg, elengedi a környezetét Megjelenik egy kemokin receptor (CCR7) (A naiv T sejtek ugyanezt a kemokin receptort hordozzák, azaz az érett DC-k és a naiv T-sejtek egy helyre vándorolnak) A DC míg beér a nyirok csomóba érett DC-té differenciálódik Éretlen DC Érett Elsődleges funkció Antigén felvétel Antigén prezentáció Fc és mannóz receptor expresszió ++ - T-sejt kostimulátorok -, alacsony MHCII féléletidő szám 10óra 1M >100óra 7M

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki II típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citekineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

Ubiquitináció-degradáció Foszfatáz Ubiquitináció-degradáció CTLA-4 nagyobb affinitású, mint a CD28 mice lacking CTLA-4 develop uncontrolled lymphocyte activation with massively enlarged lymph nodes and spleen and fatal multiorgan lymphocytic infiltrates suggestive of systemic autoimmunity. The autoimmune disorders in PD-1 knockout mice are less severe than in CTLA-4 knockouts. It has been postulated that CTLA-4 functions mainly to control initial T cell activation in lymphoid organs whereas PD-1 is more important for limiting responses of differentiated effector cells in peripheral tissues.

Saját anitgén-alacsonyan hagyja a B7 szintjét a APC-n, azaz ez csak a nagy affinitású CTLA-4 hez kapcsolódik. B7 szint nő, CD28-is aktíválódhat Normál esetben DC prezentál, de alig van rajta kostimulátor—azaz a saját felimerő T-sejteket folyamatosan anergizálja..

Regulátor T-sejtek

Természetes Treg sejtek

Indukálható Treg sejtek

természetes és indukált Treg (naiv CD4+ ból TGFb (Th3) vagy IL-10 (Tr1) hatására) Indukált Treg természetes hiányában is kialakul. Perifétián a képződéséhez kell: TGF-β, IL2 TGF-β or blocking of TGF-β signals in T cells leads to a systemic inflammatory disease IL-2 receptor is knocked out develop autoimmunity TGF-β -FoxP3 transzkripciós faktor aktivitását segíti

A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK ! ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Th2 IL-2, GM-CSF, TNF- Th0 Th1 ! IFNγ IL-4 IFNγ, IL-2, TNF-β/LT ! Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35 Treg sejtek hatásai Gátló citokinek IL-10, TGFb, IL35 TGF-makrofág, neutrofil, endotél gyulladási reakciókat csökkent, effektor T sejtekt gátol T sejt diff: Treg, TH17-et pozitívan, TH1, TH2-t negatívan (TH17 sejtek főleg mukózában IL1, IL6 és TGFb is kellhet) IgA switch Szövet regeneráció, angiogenezis IL-10 gátolja azIL12-t, INFy-t MHC és kostimulátor expressziót csökkent (EBV is termeletetheti) Citolitikus folyamatok Anyagcsere APC szabályozás B7 expresszió gátlása/internalizáltatása IL2 kompeticó/szint csökkentés Tolerogén DC főleg bélben kedvez a Treg képződésnek, visszahat

A regulátor T-sejtek különálló fejlődési vonalat képviselnek és gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját CD25+ FoxP3+ sejtek FoxP3-hiány: autoimmun betegség IPEX: immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome Autoreactive regulatory CD4 T cells prevent the proliferation of autoreactive helper CD4 T cells. Suppression of an autoreactive CD4 T cell by a regulatory T cell (Treg) is dependent on the interaction of both T cells with the same antigen-presenting cell (APC).

B-sejt tolerancia

Az immunogenitást (immunizálást) befolyásoló tényezők II. Adjuvánsok fokozzák az immunrendszer antigén ingerre adott válaszát (pl: aluminiumsók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandumok) adjuvánsok - HATÁSUK ÖSSZETETT - depo hatás – lassú antigén felvétel az antigén prezentáló sejtek által a természetes immunitás aktiválása - Járulékos sejtek aktivációja

Features That Favor Stimulation of Immune Responses Factor Features That Favor Stimulation of Immune Responses Features That Favor Tolerance Persistence Short-lived (eliminated by immune response) Prolonged Portal of entry; location Subcutaneous, intradermal; absence from generative organs Intravenous, mucosal; presence in generative organs Presence of adjuvants Antigens with adjuvants: stimulate helper T cells Antigens without adjuvants: nonimmunogenic or tolerogenic Properties of antigen-presenting cells High levels of costimulators Low levels of costimulators and cytokines Table 14-2. Factors That Determine the Immunogenicity and Tolerogenicity of Protein Antigens

Centrális /perifériás tolerancia Receptor editing: Periférián apoptózis, treg, ignorance, hely idő, antigéntípus függő Kostimuláció hiánya Prolonged signal 1 (i.e., antigen recognition) alone may lead to anergy Klonális deléció Rec editing Anergia Ignorancia Szupresszió B-sejten folyamatos T-sejtes ellenőrzés a GC-ben T-sejt apoptózis Bim expr fel a sajátfelismerőn, Tumor. Terhesség, fertőzés Immunprivilégizált helyek, Szem, here…