Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek GYTK Immunológia szeminárium

Immunszupresszív gyógyszerek Kortikosteroidok Citosztatikumok (alkiláló ágensek, folát antagonisták, purin/pyrimidin inhibitorok) Egyéb hatásmechanizmusú szerek: T-sejt gátlók: Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin Monoklonális antitestek Leukapheresis – a fehérvérsejtek eltávolítása a vérből Intravénás immunglobulin (IVIg)

Az immunszuppresszív terápia okai: gyulladások allergiás reakciók autoimmun kórképek szerv- és szövetátültetés

kortikoszteroIdok 1. Apoláros glükokortikoid hormonszármazékok, melyek átoldódnak a sejtmembránon, és a citoszólban glükokortikoid receptorokhoz (GR) kötődnek. Az így kialakuló receptor-ligand komplex a sejtmagba jutva különböző célgének promóter régióiban elhelyezkedő glükokortikoid válaszadó elemekhez (GRE) kapcsolódik. Fokozódik a gyulladás elleni citokinek átírása, és csökken a gyulladásos transzkripciós faktorok és citokinek génexpressziója (pl. NF-κB, AP-1, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, TNF-α, stb.). GÁTOLT LEUKOCITA ADHÉZIÓ, VÁNDORLÁS, KEMOTAXIS, FAGOCITÓZIS ÉS CITOKIN SZEKRÉCIÓ

kortikoszteroIdok 2. Az egyik legfontosabb gyulladásgátló tulajdonságuk a foszfolipáz A2 gátlása közvetlenül és közvetetten (a lipocortin-1 PA2 inhibitor szintézisén keresztül), valamint a ciklooxigenázok gátlása (az NSAID- okhoz hasonlóan). T További hatások: ↓ hízósejt proliferáció és differenciáció ↓ PAF szintézis ↓ NO termelés ↓ keringő T-sejt szám ↓ interleukinek termelése ↓ IFN-γ szintézis

kortikoszteroIdok mellékhatásai centrális obezitás növekedési retardáció gyermekkorban fokozott fertőzéshajlam fokozott trombózis, ISZB hajlam hosszabb sebgyógyulási idő, fekélyek gyomorfekély/nyombélfekély csontritkulás, aszeptikus csontnekrózis magasvérnyomás-betegség hirzutizmus (szőrösség), bőratrófia glaukóma, katarakta Szigorú gyógyszeradagolási szabályok, váltakozó dózisok, nagyfokú dóziscsökkentés! Helyileg alkalmazva kevesebb / kevésbé számottevő mellékhatások

kortikoszteroId Típusú készítmények Prednisolone Methylprednisolone Budesonide Triamcinolone betamethasone

Hatékony kezelési módszer, de súlyos mellékhatásokkal jár! CITOSZTATIKUMOK Gátolják a gyorsan osztódó sejteket  leukémiák/limfómák, súlyos autoimmun kórképek terápiája Hatékony kezelési módszer, de súlyos mellékhatásokkal jár! Alkiláló ágensek (Ciklofoszfamid, Chlorambucil) guanin nukleotidokhoz kötődnek, megakadályozzák a DNS-replikációt Hatásosak, de súlyok leukopéniát és limfopéniát okoznak. Leginkább rákellenes terápiában használják őket. Folsav antagonisták (Metotrexát) gátolják a nukleotid szintézist (folsav-függő) májkárosodást okoz, ezért a májenzim szinteket gyakran kell ellenőrizni! Purin antagonisták (6-merkaptopurin, Azatioprin, Mikofenolát mofetil) A T- és B-sejtek nem képesek a purin mentési útvonalat használni, csak de novo képződő purinokat használnak fel. Ezt a folyamatot gátolják ezek a szerek.

Mycophenolate mofetil CITOSZTATIKUMOK Azathioprine Mycophenolate mofetil Mycophenolate mofetil- post transplantation. Autoimmune diseases like SLE. Azathioprine- post transplantation, autoimmune diseases like RA, SLE, vasculitis and IBD (chrons’ disease and ulcerative colitis). Mercaptopurin- Leukemia, NH-Lymphoma, IBD. Methotrexate- cancer and autoimmune disorders like RA, MS, Chrons’ disease and vasculitis. Cyclophosphamide- autoimmune diseases; disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). Anticancer treatment mostly, for autoimmune disorders purine antagonists are prescribed more often. 6-merkaptopurin Methotrexate Cyclophosphamide

Egyéb hatásmechanizmusú szerek Cyclosporin A: 11 aminosavból álló ciklikus peptid, mely a ciklofillin (PP1A) nevű citoszolikus fehérjéhez kötődik. A komplex meggátolja a kalcineurin aktiválódását, mely az IL-2 transzkripciós faktorát, az NF-AT-ot aktiválná. Tacrolimus (FK506): nagy ciklikus vegyület, mely a ciklosporinhoz hasonlóan hat, de célpontja eltérő (FKBP-12). Rapamycin (Sirolimus): az FKBP-12-höz kötődik, de ez a komplex egy másik szerin/treonin foszfatázon hat (mammalian target of rapamycin "mTOR" = PP2A), nem a kalcineurinon (PP2B). TRANSZPLANTÁTUM REJEKCIÓ, PIKKELYSÖMÖR, ATÓPIÁS DERMATITISZ, ARTRITISZEK

Cyclosporin A and tacrolimus inhibit T-cell activation by interfering with the serine/threonine-specific phosphatase calcineurin. As shown in the upper panel, signaling via T-cell receptor-associated tyrosine kinases leads to opening of CRAC channels in the plasma membrane. This increases the concentration of Ca2+ in the cytoplasm and promotes calcium binding to the regulatory protein calmodulin (see Figure 7.16). Calmodulin is activated by binding Ca2+ and can then target many downstream effector proteins such as the phosphatase calcineurin. Binding by calmodulin activates calcineurin to dephosphorylate the transcription factor NFAT (see Section 7-12), which then enters the nucleus, where it activates genes required for T-cell activation to progress. As shown in the lower panel, when cyclosporin A or tacrolimus are present, they form complexes with their immunophilin targets, cyclophilin and FK-binding protein, respectively. These complexes bind to calcineurin, preventing it from becoming activated by calmodulin, and thereby preventing the dephosphorylation of NFAT.

Egyéb hatásmechanizmusú szerek Tacrolimus Cyclosporin A, Tacrolimus and sirolimus- prevent rejection of a transplant. *Cyclosporin is under clinical trials for neuroprotective effect following brain injury. Cyclosporin A Rapamycin (Sirolimus)

Monoklonális antitestek Citotoxikus és neutralizáló monoklonális antitestek (MAB), melyek sejtfelszíni molekulákhoz, vagy citokinekhez kötődnek anti-CD3  T-sejtek gátlása - transzplantáció egyéb célpontok: CD4, CD2, CD7, CD20, CD25 HLA-DR, IL-17, IL-23, IL-6 anti-IL-2 – graft rejekció gátlása Basiliximab, Daclizumab anti-TNF-α RA és IBD kezelés Infliximab, Adalimumab, Etanercept anti-IgE – allergiás asthma Omalizumab http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-0691.2011.03677.x/full 2. táblázat

Monoklonális antitestek Daclizumab Basiliximab Daclizumab and Basiliximab- binds IL-2 Rs on T cells. For prevention of organ rejection. Infliximab and Adalimumab- bind TNF-α Omalizumab- targets IgE for allergic asthma. Omalizumab Infliximab

Leukotrién inhibitorok Asthma profilaxis. Csökkenti a rohamok gyakoriságát. Arahidonsav származékok, melyeket a légutak gyulladásos sejtjei (eozinofil és bazofil granulociták, hízósejtek, makrofágok) termelnek LTB4  kemoattraktáns LTC4 és LTD4  megnöveli a hörgők érzékenységét, összehúzódást, nyálkahártya-duzzanatot és nyáktermelést váltanak ki Zileuton: 5-lipooxigenáz inhibitor Zafirlukast, Montelukast: LTD4 receptor antagonisták

Leukotrién inhibitorok Leukotrienes are very important agents in the inflammatory response. Some such as LTB4 have a chemotactic effect on migrating neutrophils, and as such help to bring the necessary cells to the tissue. Leukotrienes also have a powerful effect in bronchoconstriction and increase vascular permeability. Montelukast Zileuton Zafirlukast

Egyéb Immunszuppresszív szerek Fingolimod (FTY720) A limfociták adhéziós molekuláira (α4/β7 integrin) hat, melynek következtében azok a másodlagos nyirokszövetekben halmozódnak fel, számuk csökken a perifériás keringésben, így kevesebben jutnak be a KIR-be. Csökkentik a sclerosis multiplex relapszusait és késlelteti a progressziót. Glatiramer acetate (COPAXONE) Csökkenti a relapszusok gyakoriságát, de a progressziót nem befolyásolja. Hatásmechanizmusa nem ismert. Th1  Th2 eltolódás?

Gyulladáscsökkentés célok: fájdalomcsillapítás NSAID-ok a szövetkárosító folyamatok megállítása/lassítása NSAID-ok hatásmechanizmusa: prosztaglandin szintézis gátlása kemotaxis gátlása IL-1 szintézis gátlása szabadgyöktermelés csökkentése NSAID-ok aszpirin DMARD szteroidok DMARD szerekről bővebben: http://www.egeszsegkalauz.hu/mozgasszervi-betegsegek/rheuma/a-reumatoid-artritisz-gyogyszeres-kezelese-101146.html

Immunstimulánsok Imiquimod (Aldara©) Bőrgyógyászati célokra és tumorellenes kezelésben használják. TLR7 stimulációval aktiválja a Langerhans-sejteket (bőr DC-k), makrofágokat és B-sejteket, IFN-α, IL-6 és TNF-α termeléshez vezetve. Proliferációt gátló hatása is van (tumorok). Echinacea kivonatok étrendkiegészítőkként kapható vény nélküli szerek, nem egyértelmű eredményekkel (kontrollált vizsgálatok hiánya, gyenge minőségű tanulmányok) http://www.hazipatika.com/gyogynovenytar/kasvirag_echinacea/113

Csontvelői növekedési faktorok A myeloid progenitorok osztódását és fejlődését serkentik Rekombináns humán G-CSF (Filgrastim) perifériára „űzi” a hematopoetikus őssejteket  autológ csv. transzplantáció a granulociták érési sorait is stimulálja GM-CSF (Sargramostin) stimulálja a korai és késői neutrofil granulocita alakokat GM-CSF + IL-2  ↑ T-sejt proliferáció Mindkét szert használják a kemoterápia okozta neutropénia/agranulocitózis kezelésére, valamint csontvelőátültetés után segítik a regenerációt.

Terápiában alkalmazott citokinek Cytokin Kórkép Mellékhatások Interferon- (type I IFN) Hajas sejtes leukémia Krónikus mieloid leukémia (CML) Melanoma Kaposi sarcoma Hepatitis B, C veserák T-sejtes leukémiák láz, influenza-szerű tünetek, fogyás, fáradtság Interferon- Sclerosis multiplex (relapszus-remisszió) Interferon- (type II IFN) Krónikus granulomatózus betegség (CGD) IL-2 Áttétes veserák GM-CSF Csontvelőátültetés őssejt-mobilizáció Onkohematológiában szupportív terápiaként (neutropénia ellen)