Transzplantáció A graft transplanted from one individual to the same individual is called an autologous graft. A graft transplanted between two genetically identical or syngeneic individuals is called a syngeneic graft. A graft transplanted between two genetically different individuals of the same species is called an allogeneic graft (or allograft). A graft transplanted between individuals of different species is called a xenogeneic graft (or xenograft). The molecules that are recognized as foreign on allografts are called alloantigens, and those on xenografts are called xenoantigens. The lymphocytes and antibodies that react with alloantigens or xenoantigens are described as being alloreactive or xenoreactive, respectively.

077-298-32------------------218-329-10 HLA-C HLA-A HLA-B HLA-B HLA-A HLA-C anyai apai

A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Az elsődleges T sejt készlet zöme MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) A felesleges klónok eltávolítása Az önveszélyes klónok eltávolítása KÖZPONTI TOLERANCIA A T sejt készlet fókuszálása az idegen felismerésre Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban IL-7 függő osztódás Kéreg CD4-CD8- DN β+preTα TCRαβ CD4+CD8+ DP TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP szelekció Kéreg/velő határ   nincs egerben 50 millio t-sejt eloalakbol -bol kb 1 millio T sejt fejlodik ki – szelekció Velő – AICD PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis αβTCR αβTCR CD4+ CD8+

kereszt prezentáció Hogyan ismerik fel a T-sejtek az intracelluláris patogéneket, ha a professzionális APC-k nem fertőződtek

Citokinek/citotoxicitás Naiv T Effektor T AICD Citokinek/citotoxicitás Centrális memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás Effektor memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

Citokinek tartják fenn: IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK Naiv T sejt Effektor T sejt citokin termelés citotoxicitás Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt Citokinek tartják fenn: IL-7, IL-15 Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek) Aktivációra magas osztódó képesség Gyors differenciáció effektor sejtté Effektor Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus Legközelebb az effektor állapothoz CCR7-, vérben és szövetekben Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció

SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁTUM ALLOGÉN Vese, cornea, máj, szív, tüdő Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) allograft AUTOLÓG SZINGÉN isograft autograft Bőr, izom, őssejt, dendritikus sejt, porc VÉRÁTÖMLESZTÉS Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC)

Az ABO vércsoportantigének szerkezete O ANTIGÉN A ANTIGÉN B ANTIGÉN SZÉNHIDRÁT TÍPUSÚ ANTIGÉNEK Strukturális hasonlóság bakteriális sejtfelszíni szénhidrátokkal A fenotípusok kialakulását kodominánsan öröklődő specifikus enzimek irányítják. 9 9

TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA AZ ALLO-REAKTÍV IMMUNVÁLASZ A TRANSZPLANTÁCIÓS ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYUL A fő transzplantációs antigéneket a klasszikus MHC gének kódolják A minor transzplantációs antigéneket bármely polimorf gén kódolhatja A vércsoport antigének szövet specifikus transzplantációs antigének A T SEJTEK A SAJÁT MHC ALLOTÍPUSOK JELENLÉTÉBEN NEVELŐDNEK A NEM SAJÁT, IDEGEN MHC ALLOTÍPUSOKAT A T LIMFOCITÁK IDEGENKÉNT ISMERIK FEL A NEM KOMPATIBILIS SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN A T SEJTES IMMUNVÁLASZ VÁLTJA KI AZ NK SEJTEK ÉS AZ ELLENANYAGOK ÁLTAL KÖZVETÍTETT EFFEKTOR FUNKCIÓK IS RÉSZT VESZNEK A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓBAN

A SZÖVET KILÖKŐDÉS MECHANIZMUSAI HIPERAKUT KILÖKŐDÉS – első órák Xenograft vagy AB0 inkompatibilis graft esetén Természetes szénhidrát specifikus IgM ellenanyagok Gal-α1-3Gal a xenograft endothel sejtjein Ellenanyagok, amelyek előzetes vérátömlesztés, terhesség vagy transzplantáció során képződtek – anti-MHC Komplement és véralvadási rendszer NK sejt – közvetítette IgG-függő ADCC Nekrotikus szövet károsodás KORAI AKUT REAKCIÓ – 2 – 5 nap A citotoxikus T limfociták előzetes szenzitizálódása esetén - memória IgG-közcetítette ADCC KÉSŐI AKUT ÉS KRÓNIKUS REAKCIÓ – 7 – 21 nap Th1 – mediált sejtes immunválasz Késői túlérzékenységi reakció - DTH Fibrozis Sima izomsejtek proliferációja Atherosclerosis Citotoxikus T limfociták aktivációja In contrast, any CD8+ CTLs that are generated by the indirect pathway are self MHC restricted, and they will not be able to kill the foreign graft cells because these cells do not express self MHC alleles displaying allogeneic peptides. but inflammation caused by the cytokines produced by either CD8+ or CD4+ effector T cells. CD8+ CTLs induced by direct recognition of alloantigens are most important for acute cellular rejection of allografts, in which killing of graft cells is a prominent component, whereas CD4+ effector T cells stimulated by the indirect pathway play a greater role in chronic rejection. Thus, activation of alloreactive B cells is an example of indirect presentation of alloantigens. Anti-HLA antibodies contribute significantly to allograft rejection, as we will discuss below. . ABO antigens are also expressed on vascular endothelial cells. hyperacute rejection caused by natural antibodies is the major barrier to xenotransplantation and limits the use of animal organs for human transplantation.

A hiperakut kilökődést az előzetesen jelenlévő ellenanyagok grafthoz való kötődése okozza Graft elszíneződés, bevérzés Vércsoport ellenes donor ellenanyagok Érfali endotéliumhoz kötődve gyulladást, érelzáródást okoz

Acute rejection is a process of injury to the graft parenchyma and blood vessels mediated by alloreactive T cells and antibodies. Thus, activation of alloreactive B cells is an example of indirect presentation of alloantigens. Anti-HLA antibodies contribute significantly to allograft rejection, as we will discuss below. . ABO antigens are also expressed on vascular endothelial cells. hyperacute rejection caused by natural antibodies is the major barrier to xenotransplantation and limits the use of animal organs for human transplantation. alloantibody binding to the endothelial surface may directly alter endothelial function by inducing intracellular signals that enhance surface expression of proinflammatory and procoagulant molecules.

organ transplantation is associated with ischemic damage Figure 16-6 Activation of alloreactive T cells. A, In the case of direct allorecognition, donor dendritic cells in the allograft migrate to secondary lymphoid tissues, where they present allogeneic MHC molecules to host T cells. B, In the case of indirect allorecognition, recipient dendritic cells that have entered the allograft transport donor MHC proteins to secondary lymphoid tissues and present peptides derived from these MHC proteins to alloreactive host T cells. In both cases, the T cells become activated and differentiate into effector cells. The alloreactive effector T cells migrate into the allograft, become reactivated by alloantigen, and mediate damage. Lymphatic drainage of grafted organs is not well described, and therefore the location of the relevant lymph nodes is uncertain. Most organs contain resident APCs such as dendritic cells. Transplantation of these organs into an allogeneic recipient provides APCs that express donor MHC molecules as well as costimulators. organ transplantation is associated with ischemic damage Host dendritic cells from the recipient may also migrate into the graft, pick up graft alloantigens, MHC mellett más polimorf gének is.. Many of the T cells that respond to an allogeneic MHC molecule, even on first exposure, are memory T cells.

Krónikus kilökődés – hónapok alatt A transplantált szövet erei ellen irányul Érfal vastagodáshoz és a lumen szűküléséhez vezet Left-hand panel: chronic rejection is initiated by the interaction of anti-HLA class I alloantibodies with blood vessels of the transplanted organ. Antibodies bound to endothelial cells (E) recruit Fc receptor-bearing monocytes and neutrophils. EL, internal elastic lamina; SMC, smooth muscle cells. Right-hand panel: accumulating damage leads to EL thickening and to infiltration of the underlying intimas with SMCs, macrophages (M), granulocytes (G), alloreactive T cells (T), and antibodies. The net effect is to narrow the lumen of the blood vessel and create a chronic inflammation that intensifies tissue remodeling. Eventually the vessel becomes obstructed, ischemic, and fibrotic. M: makrofág G: granulocita T: alloreactív T E: endotél EL: elastikus lamina SMC: sima izom

A CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS A TRANSZPLANTÁCIÓ KÜLÖNLEGES ESETE A donor hematopoietikus és immunrendszerét ültetik át a befogadó szervezetbe A recipiens immun rendszerét gátolják γ-besugárzás, gyógyszeres Nincs kilökődási reakció, HVG A donor csontvelői érett T limfocitái felismerik a befogadó szervezet szöveteit Graft versus host reakció, GVH – minden szövet ellen Akut autoimmun reakció, végzetes lehet Az érett T limfociták eltávolítása megakadályozza a GVH reakciót Methotrexate és cyclosporin A gátolja a GVHD Az érett T limfociták eltávolítása kedvezőtlenül hat a graft megtapadására és gátolja a leukémia ellenes hatást valamint fokozza a kilökődési reakció elindulását

Figure 16-7 The mixed lymphocyte reaction (MLR) Figure 16-7 The mixed lymphocyte reaction (MLR). In a one-way primary MLR, stimulator cells (from donor Y) activate and cause the expansion of two types of responder T cells (from donor X). CD4+ T cells from donor X react to donor Y class II molecules, and CD8+ T lymphocytes from donor X react to donor Y class I MHC molecules. The CD4+ T cells differentiate into cytokine-secreting helper T cells, and the CD8+ T cells differentiate into CTLs. APC, antigen-presenting cell.