A GYERMEKKORI DIABETES MELLITUS PATHOGENEZISE KLINIKUMA ÉS TERÁPIÁJA PROF. MADÁCSY LÁSZLÓ SEMMELWEIS EGYETEM I.SZ.GYERMEKKLINIKA

A gyermekkori diabetes mellitus klasszifikációja - 1-es típusú diabetes - immun-mediált - idiopáthiás - 2-es típusú diabetes - speciális típusok

Az 1-es típusú DM incidenciája ( 100,000 gyermek/év) Magyarország=9,5 Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000

Epidemiológia: 2-es tipus A 2-es típusú diabetes prevalenciája az utóbbi években gyermek- és serdülőkorban: Pima indiánok: 54% serdülőknél mexikói-amerikaiak: 21 % afro-amerikaiak : 69 % (!) japánok : 20-30 % fehér amerikaiak : 34,5 % Pediatrics in Review 22:147,2001

Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása (? Kiváltó esemény) Az 1-es típusú diabetes mellitus kórlefolyása Örökölt hajlam Manifeszt immunológiai eltérések Progresszív inzulin elválasztás csökkenés Normál inzulin elváltozás Manifeszt diabetes Normál vércukor b-sejt tömeg C-peptid van C-peptid nincs Kor (év)

Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE BETA CELL MASS GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”-DIABETES DIABETES TIME NEWLY DIAGNOSED DIABETES J. Skyler

Az 1-es típusú diabetes mellitus kóreredete és kialakulása 1. Genetikai tényezők 2. Környezeti tényezők 3. Humorális immun-markerek 4. Celluláris immun-mechanizmus

GENETIKAI TÉNYEZŐK: A 6-os kromoszóma HLA régiója II osztály III osztály I osztály DP DN DO DQ DV DQ DR HSP70 TNF 21 C4 21 C4 Bf C2 B C E A F G B3/4 B2 A2 B1 A1 A B B2 A2 B B1 A1 B1 B2 A B B A A 2 1 a b 1 millió bázis pár Centromer

DR genotípus előfordulásának gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben (egészséges kontrollokkal összevetve) százalék

1-es típusú diabetes mellitus hajlammal kapcsolatos fontosabb HLA-DQ molekulák (“cis” vagy “trans” kóddal) (Európai,afrikai és japán népességben) DR 3 4 7 9 8 DQA1 0501 0301 DQB1 0201 0302 0401 0402 0303 57 pozíció non-Asp Asp Heterodimer cis trans Faj európai afrikai japán

10 új 1-es típusú diabetes mellitusban Rizikó az átlag- és a diabeteses populációban 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek rokonaiban Átlag populációban »3% »0.3% 10 új 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg

1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek hozzátartozóinak rizikója az átlag populációhoz mérten Monozigóta ikrek Testvérek HLA-azonos testvérek Diabeteses apa utódai Diabeteses anya utódai Szülõk Átlag populáció 36% ~7% 10-16%* 6%* 1%* 3%* 0.7-1.5% * Rizikó 25 éves korig HLA=human leukocyte antigen.

Fontosabb környezeti tényezők a DM etiológiájában Vírusok a.) autoimmun folyamat indukálása útján: rubeola (cong.) 20%-os prevalencia b.) közvetlen szigetsejt destructió útján: mumps- Coxsackie B4- cytomegalo- rubeola vírus Toxinok N-nitroso származékok (táplálék konzerválás) magas nitrát tartalmú ivóvíz rodenticidek Táplálkozási tényezők (pl. tehéntej-fehérjék) Psychés stressz

Tehéntej-fehérjék és 1-es típusú diabetes mellitus Történelmi előzmény: Az 1960-as és 70-es években Nyugat-Szamoa-szigetek (Óceánia) lakossága nagy számban Új-Zélandra költözött. Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája a korábbi 0/100000-ről évi 7/100000-re nőtt az átköltözöttekben, feltehetően a csecsemők tehéntejjel való táplálása miatt.

Állatkísérletes adatok spontán diabetes gyakorisága BB patkányon tehéntej-fehérje (TTF) mentes táplálás mellett 52%-ról 15%-ra csökkent; diabeteses állatok (egér és patkány) serumában IgG típusú TTF (elsősorban bovin serum albumin, BSA) ellenes antitestek magas titerben találhatók; ezen antitestek in vitro precipitálják a 69 kDa betasejt-proteint.

Humán adatok - diabeteses gyermekek vérében az 1-es tip. diabeteses megbetegedés kezdetén ugyancsak kimutathatók IgG és IgA típusú TTF ellenes antitestek (finn , svéd és magyar vizsgálatok) - az élet első 3 hónapjában tehéntej tartalmú tápszerrel táplált csecsemők később szignifikánsan nagyobb számban betegednek meg 1-es típusú diabetesben, mint a kizárólag anyatejjel tápláltak (európai, kanadai és ausztráliai vizsgálatok)

A BSA (bovin serum albumin) szerepe a pathogenezisben Bél-lumen BSA és BSA fragmentumok Éretlen bél-barrier Keringés BSA fragmentumok T h1- és B-sejt válasz az antigén stimulusra (IF, TNF, Il -1 és 4) Öröklött hajlam Öröklött védettség ICA69 expresszió a -sejtfelszínen nincs expresszió Insulitis-sejt pusztulás nincs insulitis 1-es típusú DM /Akerblom HK 1996/

Immun markerek praediabeteses és diabeteses állapotban ICA (islet cell antibodies) sziget-sejt ellenes antitestek IgG típus; cytoplazma ellenes egészségesekben, praediabeteses állapotban, újonnan diagnosztizált betegekben (6 hó-3 évig) IAA (insulin auto-antibodies) inzulin auto-antitestek,praediabetesben és fiatalkorú diabetesesekben Anti-GAD (glutaminsav dekarboxilase)=anti 64 kDA antigén;“stiff man” syndrómában, praediabetesben IA-2 (ICA 512) tyrosin phosphatase (islet cell antigen 2) ellenes antitest , újonnan diagnosztizált 1DM-ben 48%-ban

Antitest összehasonlítások ICA IAA 64-kd Elsõ publikáció ideje Antigén Vizsgáló módszer Újonnan diagnosztizált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõk %-ban Egy antitest pozitív rokonság rizikója Perzisztálás a diagnozist követõen 1974 Még ismeretlen, való- színûleg több antigént tartalmaz (GAD, GM2-1) Indirekt immunfluor- eszcencia ~80% Közepesen magas Ritka 1983 Inzulin RIA ~60% Nagyon alacsony N/A 1982 GAD (publikáció: 1990), esetleg egyebek Immunprecipitáció ~80% Ismeretlen Igen

A T-sejt mediált autoimmun folyamat bizonyítékai 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek csontvelő sejtjeit HLA-azonos testvérbe transplantálva a diabetes is átadódik. egészséges ikertestvérből vagy HLA-azonos testvérből származó pancreas transplantációja után az 1-es típusú diabetes mellitus kiújul T-sejt szinten ható immunszuppressziós therápia (Cyclosporin A) megállítja a béta-sejt működés fokozatos romlását a szigetsejt-, inzulin- és egyéb autoantitestek megjelenése megelőzi a manifeszt 1-es típusú diabetes mellitus kialakulását a Langerhans szigeteket lymphocyták és monocyták infiltrálják (“insulitis”)

Az 1-es típusú diabetes mellitus pathogenezisében szerepet játszó cytokinek Cytokin hatás vagy termelés (NOD egér/BB patkány) Gátolja az inzulin elválasztást és károsítja a b sejtet in vitro Insulitises elváltozás esetén jelen van Cytokin-termelés diabetes-hajlamú rágcsálókban A cytokin kezelés hatása a diabetes incidenciájára A cytokin effektus blokkolásának hatása a diabetes incidenciájára IL-1 Igen vagy 0 ? IL-2 Nem Igen IL-4 Nem Igen ? IL-6 Nem Igen ? IL-10 Nem Igen ? TNFa/b Igen IFNa Igen ? IFNg Igen ?

b-sejtek autoantigénjeire Örökölt hajlam MHC Más gének Környezeti tényezõk Bakteriológiai Kémiai Fogékonyság Ellenállóképesség Fogékonyság Ellenállóképesség Pathogén Immunválasz Protektív b-sejtek autoantigénjeire reagáló T-sejtek Insulitis “Reguláló“ T-lymphocyták Rabinovitch 2OOO - b-sejt károsodás IDDM

A gyermekkori diabetes mellitus (DM) ,a csőkkent glukóz tolerancia (IGT ) és a kóros éhomi vércukorszint (KÉV) diagnosztikus kritériumai ( WHO 1998) Vércukorszintek KÉV IGT DM Éhomi szint (mmol/l) 6,1 - 7,0 - > 7,0 2 órás postprand. szint - >7,8 >11,1

Tünetek 1-es típus polyuria polydipsia polyphagia súlycsökkenés enuresis nocturna 1-es típus I.9

Tünetek 2-es típus Megegyezhetnek az 1-es típus tüneteivel (ritka) Tünetmentesen kezdődik, diagnózis csak évekkel később (gyakori ) I.10

Serum inzulin szintek Insulin (mU/l) Időpontok 70 60 50 40 30 20 10 Normál inzulin-szint átlag Intenziv inzulin th. átlag Étkezések 60 50 Insulin (mU/l) 40 30 20 10 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 Időpontok Reggeli Ebéd Vacsora Pótvacsora Polonsky et al. 1988

Inzulin kezelés lehetőségei a csecsemő- és kisgyermekkori diabetesben 1. (initialis) stádium - kis dózisú inzulin infusio i.v. (ketoacidosis esetén) - gyorshatású inzulin 6 óránként s.c. 2. (remissziós) stádium - gyors- és/vagy intermedier hatású inzulin naponta 2-3x s.c. - fix inzulin keverék naponta 2x s.c. 3. (totális diabetes) stádium - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt - fix inzulin keverék reggel és este, ebéd előtt gyorshatású inzulin

Inzulin kezelés lehetőségei iskoláskorú (6-14 év) diabeteses gyermekekben 1. stádium, mint A/1. pont 2. stádium, mint A/2. pont 3. stádium - gyors és intermedier hatású inzulin reggeli és vacsora előtt, gyorshatású inzulin ebéd előtt - intenzív inzulin kezelés (gyorshatású inzulin naponta 3x főétkezések előtt, intermedier hatású naponta 2x: reggeli előtt és lefekvéskor)

rizikófaktorai - elhízás, obezitás - mozgáshiány A 2-es típusú diabetes gyermekkori rizikófaktorai - öröklött hajlam - elhízás, obezitás - mozgáshiány

(I.) A 2-es típusú diabetes pathogenezise A normoglikaemia fenntartásának akadályai: - a szigetsejtek csökkent glukóz-érzékenysége - csökkent inzulin szintézis és elválasztás - csökkent inzulin receptor aktivitás (izom és zsírszövet) - csökkent perifériás glukóz felvétel

A 2-es típusú diabetes pathogenezise (II.) Fontosabb következmények: perifériás inzulin rezisztencia csökkent insulin szekréció fokozott hepatikus glukóz produkció

A gyermekkori DM diagnózisa Diabeteses tünetek + random vércukorszint:  11,1 mmol/l (az étkezési idöponttól függetlenül) vagy éhomi vércukorszint  7,0 mmol/l (legalább 8 órás éhezés után) 2-órás vércukorszint  11,1 mmol/l OGTT-t követöen majd autoantitest és éhomi C-peptid-szint meghatározás

Az 1-es és 2-es típusú diabetes diff. dg-a gyermekkorban 1-es típus 2-es típus Életkor bármikor gyermekkorban serdülőkorban Kezdet akut, súlyos enyhe vagy súlyos Inzulinelválasztás minimális változó Inzulin szenzitivitás normális csökkent Inzulin függőség permanens nincs Öröklés poligén poligén Gyakoriság 80-90 % 10-20 % (etnikumtól függő) Társulás Elhízással nem igen Acanthosis nigr.-al nem igen Autoimmunitással igen nem

A szigetsejt működés genetikus zavarai (MODY) Jellemzői: hyperglykaemia már gyermekkorban, autosom, domináns öröklés (2-3 generáció) az első 5 évben nem inzulin-függő csökkent inzulin elválasztás nincs súlyos ketosis

Egyéb speciális típusok cystás fibrosishoz társuló diabetes thalassaemiához társuló diabetes (magas Fe-szint) malnutritiohoz társuló diabetes WOLFRAM syndroma (diab.insip.,opticus atrophia, surditás és diab. mell.) Prader-Willi syndroma

A gyermek- és serdülőkori 2-es típusú diabetes terápiája - diéta - mozgás, sport, életmódváltás - glucosidase inhibitor (Glucobay) - sz.e. metformin - sz.e. inzulin Pediatrics in Review 22: 147, 2001

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben 1. Napi energia szükséglet számítása: 0-12 éves korban 1000 kcal.(alap) + életév x 100 kcal 12 éves kor felett lányok:1600-1800 kcal/nap; fiúk: 1800-2200 kcal/nap

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) 2. Tápanyagok aránya ( az összkalória bevitelben) : Szénhidrát 50-55% Fehérje 10-15% (albuminuria esetén < 10%) Zsír 0-35% (telített-telítetlen zsírsavak aránya (1:1)

Étrendi javaslatok csecsemő- és gyermekkori diabetesben (folyt.) 3. További fontos szempontok - naponta többszöri gyümölcs- és zöldség fogyasztás - koleszterin max. 300 mg/nap - fokozott rostbevitel - gyakori étkezés (5-6 x naponta) - az étkezési időpontok betartása - a családi étkezési szokások figyelembevétele

Akut szövődmények: Diabeteses ketoacidosis Okai: abszolút vagy relatív inzulinhiány, stressz és infectio Jellemzői: hyperglykaemia, ketonaemia, hiperlipidaemia, glukóz- és acetonuria, exsiccosis, súlyos metabolikus acidosis

Ketoacidosis : tünetek nausea, hányás, hasfájás száraz bőr és szájnyálkahártya, kipirult arc, hypotensio, tudatzavar I.13

Akut szövődmények: Hypoglykaemia Tünetei: idegesség, remegés, gyengeség, izzadás fejfájás, hasfájás, látászavar és extrém éhségérzet eszméletvesztés I.12

Diabetes szövődmények Késői, krónikus szövőd-mények Mikroangiopathia : retinopathia, nephropathia, neuropathia Makroangiopathia: atherosclerosis, kardiovaszkuláris betegség I.11

A gyermekkori DM gondozása Rendszeres ellenőrzés ( HbA1c, növekedés, súly-gyarapodás) Otthoni önkontroll (glukométer) Késői szövődmények szűrése (microalbuminuria, ABPM, szemészet ) Egyéb autoimmun kórképek ( coeliakia, pajzsmirigy betegségek) EDUKÁCIÓ (folyamatos)

„A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött „A cukorbetegségről tudásunk az utolsó években sokat fejlődött. Bizonyos adatok alapján talán joggal remélhetjük, hogy idővel megtaláljuk a pankreas ß-sejtjeinek hatásos védőanyagát, és ezzel elejét vehetjük majd a diabetes kifejlődésének.” Hetényi Géza, 1958