Kevert kötőszöveti betegség Tantermi előadás IV. évfolyam ÁOK Dr. Kovács László

Meghatározás Kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD) SLE-re, systemás sclerosisra, polymyositisre és rheumatoid arthritisre utaló eltérések keveredése De: önálló kórkép! Nem tévesztendő össze: nem differenciált kötőszöveti betegséggel ill. „overlap” szindrómákkal

A kevert kötőszöveti betegség önállóságának dilemmája

Történet 1972: Sharp írja le először „Mixed connective tissue disease - an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA)” 1987: Alarcón-Segovia: diagnosztikus kritériumok

Diagnosztikus kritériumok (1987) 1. Szerológiai kritérium: anti-U1RNP antitest jelenléte 2. Klinikai tünetek: Kézduzzanat Synovitis Raynaud jelenség Myositis Acrosclerosis Diagnózis: 1. pont + 2. pontból legalább 4

Klinikai tünetek I. Raynaud jelenség – >90% Bőrtünetek: kézduzzanat („puffy hand”) – 75% erythematosus bőrkiütés – 50% sclerodactylia – 40% szájnyálkahártya fekélyek – 40%

Raynaud jelenség

Diffúz kézduzzanat

Digitalis ischaemia

Klinikai tünetek II. Arthritis – 85% Jaccoud arthropathia - 30% erosiv arthritis – 20% Calcinosis, lágyrész nodulusok – 40% Myositis – 25% Pulmonalis hypertonia – 30% Pericarditis – 20% Myocarditis, (verrucosus) endocarditis - ritka

Jaccoud arthropathia

Erosiv arthritis

Klinikai tünetek III. Gastrointestinalis: Neurológiai: nyelőcső dysmotilitás – 75% Neurológiai: trigeminus neuropathia – 15% Glomerulonephritis – 10%

Laboratóriumi leletek Gyorsult süllyedés (gyakori, de nem obligát), emelkedett C-reaktív protein (esetenként). Anaemia (gyakori), leukopenia, thrombocytopenia (esetenként). Vizelet rutin (proteinuria!), kreatin-foszfokináz (CPK – myositis!)

Immunszerológiai eltérések ANA-pozitivitás (pettyes / speckled mintázat) Magas titerű anti-U1RNP pozitivitás Anti-foszfolipid antitest (anti-cardiolipin, lupus anticoaguláns) nem ritka Ha: anti-dsDNS, anti-Sm, anti-Scl-70, anti-centromer: egyéb betegség (SLE, systemás sclerosis)?

ANA – pettyezett mintázat

Kórlefolyás I. Kezdet: típusosan fiatal felnőttkor. Kb. 25%: gyermekkor. Nő/férfi: kb. 9/1. Korábbi vélemény (relatíve benignus) már nem elfogadott. Egy hosszú (átlagosan 15 éves) utánkövetéses vizsgálat szerint: Mortalitás: 25% Tartós remissio: 30% Szignifikáns javulás: 25% Tartósan aktív betegség: 20%

Kórlefolyás II. Halálozás okai: 6/11: PULMONALIS HYPERTONIA!! 3: sepsis, 1: stroke (+pulmonalis hyperonia) 1 carcinoma Átmenet egyéb szisztémás kötőszöveti betegségbe: 5 beteg: systemás sclerosis 1 beteg: SLE Viszonylag stabil kórlefolyás (↔ UCTD)

Pathogenesis I. Systemás lupus erythematosusra illetve systemás sclerosisra jellemző pathogenetikai lépések kombinációja SLE-re jellemző tünetek: immunkomplex depozíció a kiserek falában, synovialis hártyán, savós hártyákon. Vérsejt-membránon elhelyezkedő autoantigének (→ cytopenia). De: glomerulonephritis, cerebralis tünetek ritkák (más antigén mintázat – anti-dsDNS, anti-Sm, anti-ribosomalis P nincs)

Anti-snRNP antitestek MCTD-ben Small nuclear ribonucleoprotein: uridinben gazdag RNS (U1RNS) + 9 féle fehérje Spliceosoma (mRNS splicing)

Autoantitest-diverzifikálódás I. Humán A-protein Anti-humán-A Egér snRNP Nincs immunválasz Humán A-protein + egér snRNP Anti-humán A + anti-egér snRNP

Autoantitest diverzifikálódás II. Humán A-protein + Anti-humán A IgG plazmasejt B-lymphocyta snRNP

Autoantitest diverzifikálódás III. Humán A-specifikus T-lymphocyta HUMÁN A = EGÉR A MOLEKULÁRIS MIMIKRI Humán A-specifikus B-lymphocyta Egér A-specifikus B-lymphocyta

Autoantitest diverzifikálódás IV. Aktivált T-lymphocyta Egér A-specifikus B-lymphocyta Anti-U1RNP autoantitest Egér B-specifikus B-lymphocyta Anti-Sm autoantitest

Autoantitest diverzifikálódás V. Intrastructuralis intermolekuláris epitóp terjedés („epitope spreading”) Makromolekuláris struktúrákon belül elhelyezkedő antigén elleni immunválasz a későbbiekben további epitópokra is kiterjed Gyakori jelenség (pl. systemás lupus erythematosus, Sjögren syndroma, pemphigus vulgaris, stb.)

Pathogenesis II. Systemás sclerosisra jellemző pathogenetikai lépések: microvascularis rendszer falának megvastagodása, kötőszöveti fibrosis, pulmonalis hypertonia. De: másfajta kapilláris rajzolat kapillármikroszkópiával, mint systemás sclerosisban. A fibrosis kevésbé kifejezett. Erek falában immunkomplexek mutathatók ki.

Kezelés I. Nem steroid gyulladásgátló (NSAID) Hydroxy-chloroquin Corticosteroid Immunsuppressio: azathioprin, methotrexat, esetleg cyclophosphamid, cyclosporin

Kezelés II. Keringésjavító kezelés (pentoxifyllin) Anti-phospholipid syndroma: tartós anticoaguláns kezelés Pulmonalis hypertonia: calcium-antagonisták, bosentan (endothelin receptor antagonista), prostacyclin Óvakodás hidegtől, végtagsérüléstől, infectiótól Rendszeres gondozás, pszichés támogatás

Ajánlott irodalom Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Maddison PJ. Baillére’s Clinical Rheumatology 14:1:111-124. 2000. Long-term outcome in mixed connective tissue disease. Burdt MA, et al. Arthritis and Rheumatism 42:5:899-909. 1999. Túlélés kevert kötőszöveti betegségben. Bodolay E és mtsai. Orvosi Hetilap 143:45:2543-2548. 2002.