A vénás thromboemboliák kezelése Dr. Borbényi Zita SZTE, II. sz Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ

A betegek 13 % – ának volt az utolsó 10 INR értéke 2 – 3,5 között oralis anticopaguláns kezelés során. (Cardiologia Hungarica 2004:34/2:132-5) Warfarinnal kezelt betegek INR-je csak a kezelési idő 50 – 70 % - ában van terápiás tartományban. (Plos Medicine, October 2005:2:10, 342)

Antithrombotikus kezelés a vénás rendszer betegségeiben Antikoaguláns Heparin (UFH) LMWH dalteparin (Fragmin) nadroparin calcium (Fraxiparine/Fraxodi) enoxaparin sodium (Clexane) Warfarin (Marfarin) Acenocoumarol (Syncumar) Fibrinolitikus streptokinase alteplase (Actilyse) urokinase drotrecogin lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) bivalirudin (Angiox) Felhívnám a figyelmet arra, hogy a nemzetközi ajánlásokban warfarin szerepel, elsősorban ezért mert az angolszász nyelvterületen, ahol az ajánlások íródnak, ezt használják. Miért? Mert olcsóbb: bár nagyobb dózisban kell alkalmazni, a hosszabb szérum felezési idő miatt stabilabb vérszintet biztosít és így kevesebbszer kell ellenőrizni az INR-t. Továbbá a betegek a kezelési időszak nagyobb hányadában vannak terápiás tartományban és ezzel összefüggésben kevesebb a súlyos vérzéses szövődmény.

Vénás tromboembólia Incidencia: évente 4800 - 18500 új eset Magyarországon Letalitás: 1-5 % (korfüggő) Diagnózis: UH > venográfia Laboratóriumi vizsgálatok:vérkép (trombocita!), máj-, vesefunkció hemostátusz (INR, APTI, TI, DD szerepe) Kezelés: Intézet/ambulanter Tervezett időtartam

Vénás tromboembólia kezelési lehetőségei Gyógyszeres Antikoaguláns: 10 % teljes oldódás 50 % tünetszegény tüdőembólia 20-50 % poszt trombotikus szindróma (PTS) 9,5 % súlyos PTS Szisztémás trombolízis: (proximális, gangrénával fenyegető esetekben) 50 % teljes oldódás 7 napon belül 5 % súlyos PTS Sebészi Szelektív trombolízis Trombectomia V. cava filter: (antikoaguláció ellenjavallt vagy ineffektív)

Kit anticoaguláljunk? „Kockázatfelmérés” Aktív daganatos megbetegedés 1 Paralízis, gipsz 1 Ágy > 3 napig, műtét 4 héten belül 1 Nyomásérzékeny vénák 1 Egész láb duzzadt 1 Vádli duzzadt (> 3 cm) 1 Anasarca 1 Kollaterális vénák 1 Valószínű alternatív diagnózis -2 Kis kockázat: < 0 Közepes: 1-2 Nagy: 3 < (British Journal of Haematology 124 (1), 15-25.)

Kit antikoaguláljunk? Kockázatfelmérés anamnézis és fizikális vizsgálat alapján Nem valószínű Valószínű pozitív Terhesség MVT recidíva DD UH negatív negatív pozitív Kis valószínűség vagy negatív DD Kezelés MVT kizárható Közepes/nagy valószínűség és DD pozitív LMWH+Kontrol UH egy hét múlva (British Journal of Haematology 124 (1), 15-25.)

Heparin és származékainak hatásmechanizmusa Anti-thrombin Anti-Xa APTI UFH + LMWH -

LMWH előnyei LMWH UFH rizikó csökkenés Recidiva 1-15 nap 0,8% 3,2% 76% Trombus méret csökk. 63% 52% p<0.0001 Nagy vérzés (tinzaparin) 3% 6,7% 66% Mortalitás 3,2% 5,9% 49% Daganatokban 12,1% 26% 67%* Fatális tüdőembólia 0,4% 0,7% 41 *A mortalitás a tumoros betegeknél csökkent legjobban

A kezelés szempontjai Vérkép, APTI, INR, vese-, és májfunkció LMWH/UFH adás után röviddel warfarin/acenocoumarol Alacsonyabb warfarin/acenocoumarol kezdő dózis >70 év, alkoholizmus, <50 kg, pangásos szívelégtelenség esetén LMWH/UFH legalább 5 napig és Amíg az INR két egymást követő napon 2 - 3 között Rendszeres laboratóriumi ellenőrzés naponta, majd beállítás után első hat hétben kéthetente, majd havonta

Parenterális anticoagulálás UFH (< 30mL/h kreatinin clearence esetén): 5000 NE Na - heparin iv bolusban, majd vagy 1. iv Na-heparin 18 NE/kg/óra pumpával (6 óra múlva APTI) 2. sc Ca – heparin 2 x 250 NE/kg (6 óra múlva APTI) APTI céltartomány: 1.5 – 2 x LMWH: tskg-ra számolva vagy anti-FXa szint alapján, amit 4 órával sc beadás után mérjünk(> 150 kg, veseelégtelenség, terhesség) Antidotum: Protamin(szulfát): 8 órán belül 1 mg/100 NE UFH/LMWH, majd 0.5 mg/100 NE 8 óránként vagy utolsó heparin dózis 50 % - a

Oralis antikoagulálás kontraindikációi - kooperáció hiánya - súlyos máj-, ill. veseelégtelenség - terhesség 1. és 3. trimesztere - aktív GI vérzés - nem kontrolált hypertonia - örökletes vérzékenység

Az antikoaguláns kezelés komplikációi Trombotikus: Heparin-indukált thrombocytopenia K-vitamin antagonista indukálta bőrnecrosis Vérzéses: Kockázati tényezők: INR > 5 korábbi vérzés (GI) súlyos kísérő betegségek

Heparin-indukálta trombocitopénia HIT: borjú UFH > disznó UFH > LMWH posztoperatív > belgyógyászati > terhességi Trombocita szám (UFH: másnaponta) Dg: < 100xG/l vagy 50 % - os csökkenés + antitest szerológia I. típus: nem immunmechanizmus enyhe heparin indukálta trombocita aggregáció II. típus: autoantitest lepirudin (0,4 mg/tskg iv bolus, majd 0,15 mg/tskg/h iv pumpával, cél: APTI 2,5 x) K vitamin antagonista

Teendők az INR jelentős eltérésekor Dózis korrekció a terápiás célértéktől való eltérés esetén: INR < 2: warfarin heti dózis 5 – 20 %-os növelése INR 3- 5: warfarin heti dózis 5 – 20 %-os csökkentése INR 5- 9 vérzés nélkül: warfarin kihagyása 1-2 napig, sz.e. 1 – 2,5 mg K – vitamin (Konakion 2, 10 mg), ill. warfarin heti dózisának csökkentése INR 5- 9 vérzéssel, ill. INR > 9: warfarin kihagyása, 5 – 10 mg K-vitamin, warfarin heti dózisának csökkentése Masszív vérzés: aPCC vagy FFP vagy rekombináns VIIa faktor (Novoseven, 90 g/tskg 2 óránként) és 10 mg K-vitamin (7th ACCP Conference. Chest 2004;126;204 – 233)

Meddig antikoaguláljunk? A trombózis klinikai jellemzői: fokozott kockázat meddig tart? lokalizációja? van- e PTS? Biokémiai eltérések: van-e familiáris, vagy szerzett trombofilia? (ATIII, PC, PS hiány, APC resistentia, FII 20210A,kombinált def.,hyperhomocysteinaemia, APLA) A beteg egyéni jellemzői: a beteg együttműködő képessége más alapbetegség családi trombózis – anamnézis kor foglalkozás

Meddig antikoaguláljunk? 3-6 hónap Átmeneti kockázat (immobilizáció, pl gipsz, műtét, gyermekágy) Disztális MVT 6-12 hónap Tartós kockázat Proximális MVT Heterozigóta FV(Leiden) FIIG20210A Élethosszig Permanens kockázat Recidív MVT PE Idiopathiás MVT Súlyos PTS Homozigóta FV(Leiden) AT/PS/PC hiány Anticardiolipin antitest DD 1 hónappal az antikoaguláns fefüggesztése után MVT-ben (n = 608) 36,7% pozitív 63,3% negatív Nincs kezelés Esemény: 6.2 % Antikoagulálás Esemény: 2,9 % Nincs kezelés Esemény: 15%       (NEJM 355:1780-1789, October 26, 2006)

Új anticoagulánsok Egy alvadási faktorral szemben hatnak Thrombin inhibitorok lepirudin argatroban Xa inhibitor fondaparinox

Lepirudin jellemzői I.v. alkalmazható Felezési idő 1 óra Vesén kersztül választódik ki aPTI:1,5-2,0 Indikáció: HIT

Argatroban I.v. alkalmazás Felezési idő 45 perc Kiválasztás: máj aPTI:1,5-3,0

Ximelagatran-Melagatran Klinikai vizsgálatok Térdműtét-prevenció (n:2301) warfarin vs. Xm DVT/PE kezelése (n.2489) enoxaparin vs. Xm DVT 6 hónapnál tartósabb kezelése

Placebo vs. Xm Minden vizsgálatban megállta a helyét USA: GOT, GPT, sebi emelkedés, FDA ne törzskönyvezte Európában 2006-ban kivonták

Fondaparinox Hatásmechanizmus Fon AT FonAT Xa Fon

Klinikai vizsgálatok Ortopédiai műtétek DVT Akut coronaria syndroma

Öröklött coagulopathiák Gyanú VTE<40 év kiváltó ok nélkül Szokatlan helyen Ismétlődő/pozitív családi anamnesis Az ismeretlen eredetű mélyvénás thrombosisok 50%-ában thrombophilia kimutatható

A mélyvénás thrombosis kockázata a gyakoribb thrombophiliák esetén Rizikó Előfordulás/év (%) Normál - 0,008 Hyperhomocyst. 2,5x 0,02 Prothrombin gén mutáció 2,8x 0,022 Fogamzásgátlók 4x 0,03 FV Leiden heterozygota 7x 0,06 Fogamzásgátló + FV Leiden 35x 0,3 homozygota 80x 0,5-1,0

Meddig kell anticoagulálni? Függ a thrombophilia súlyosságától A korábbi thrombosis helyétől Életen át ATIII. def., ha heterozygota bármire Ha heterozygota >1 veleszületett thrombophiliára

Thrombosis a terhesség alatt 1,2% nem thrombophiliásokban 6-20% thrombophilia esetén Legnagyobb a veszély, ha már volt korábban thrombosisa Preeclampsia, intrauterin retardáció 2,24x gyakoribb thrombophiliában Utólag 61,4%-ban thrombophiliát találtak intraut. ret. esetén

Thrombophilia, fogamzásgátlás, hormonpótlás Harmadik generációs anticoncipiensek inkább thrombogének Postcoitális fogamzásgátlás: egyszeri nagyobb, vagy a folyamatos hormon szedés a veszélyesebb? (73302 nő 100615 esemény: 45 napon belül nem volt mélyvéna thrombosis) Hormonpótlás nem ajánlott Anamnesis!!!, szűrés csak ezután