+ = ? Müller Viktor ELTE Biológiai Intézet Megszelídül-e a HIV? Modellekkel a vírus nyomában

Az evolúció feltételei Evolúciósan fiatal gazdaváltás Nagy evolúciós potenciál Örökletes variabilitás a virulenciában © Anup Shah / naturepl.com virulencia = a gazdaszervezetnek okozott károsodás

A betegség lefolyása

Az evolúció feltételei Evolúciósan fiatal gazdaváltás Nagy evolúciós potenciál Örökletes variabilitás a virulenciában Változik-e a virulencia? © Anup Shah / naturepl.com virulencia = a gazdaszervezetnek okozott károsodás

+ = ? Megjósolhatjuk-e a jövőt? Modellezés

Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül. Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda. Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára.

Példák: agresszív zoonózisok Ebola vírus Legionella baktérium SARS koronavírus

Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül. Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda. Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára. Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS, stb. Ellenpéldák: kanyaró (~1000 év), malária (>10000 év), fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év), stb. Torzított mintavétel

A kórokozók evolúciója: csereviszony trade-off = cserearány v. csereviszony virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek a hordozók fertőzőképessége a fertőző időszak hossza * gyorsabb replikáció előnyhátrány a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ

HIV: a csereviszony becslése Vírusszint szerint sztratifikált kohorsz: magasabb vírusszint rövidebb túlélést jósol. Az átadódás éves valószínűsége HIV-diszkordáns párokban, és a várható élettartam a vírusszint függvényében. Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb élettartammal párosul: csereviszony Forrás: Fraser et al. PNAS 2007

HIV: az optimális virulencia becslése Folytonos vonal: transzmissziós potenciál a vírusszint függvényében (modellbecslés). Oszlopok: a vírusszint eloszlása (hisztogram) Amszterdamban (fekete) és Zambiában (fehér). A jelenlegi vírusszint nagyon közel van a vírus számára optimális értékhez! Forrás: Fraser et al. PNAS 2007 Becsült konvergencia: év alatt. (Shirreff, PLoS Comp Biol 2011)

+ = ? Mi történik most? Adatelemzés

Adatelemzés: megfigyelhető-e trend? Változott-e a dokumentált járványokban a ténylegesen megfigyelhető virulencia? Swiss HIV Cohort Study – SHCS >13000 beteg adatok 1983-tól MASTER kohorsz (Olaszország) >17000 páciens adatok 1981-től Számszerűsíteni kell a virulenciát.

A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint

A virulencia számszerűsítése a CD4+ T sejtek fogyási rátája a lappangási periódus vírusszintje („setpoint”) adatszelekció: sosem kezelt fehér lappangási időszak (minőségellenőrzés)

Időbeli trend tesztelése A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt Statisztika: többváltozós lineáris regresszió dátum nem rizikócsoport (HET, IDU, MSM) életkor kezdeti CD4 sejtszám (mixed-effect models)

A Svájci HIV Kohorsz (SHCS) >13000 beteg adatok 1983-tól Nem találtunk időbeli tendenciát. AIDS 2006, 20:889–894 CD4 fogyás (n=817) vírusszint (n=549)

SHCS: csúszóablakos átlag Rövid távú ingadozások hosszú távú tendencia nélkül

Az olasz MASTER kohorsz Szignifikáns trend növekvő virulencia felé. Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási időszak. A vírusszint évi 15%-kal emelkedik. Különbségek a rizikócsoportok között. >17000 páciens adatok 1981-től CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785)

MASTER: csúszóablakos átlag CD4 fogyás rátájavírusszint IDU HET MSM

Konklúzió A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő trendeket mutathat. Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő virulencia egyaránt előfordul. Metaanalízisre van szükség.

A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint kezdeti CD4 sejtszám

Vizsgálatok száma Kezdeti CD4 sejtszám: 12 vizsgálat beteg Vírusszint: 8 vizsgálat beteg Időtáv: SHCS és MASTER adatok frissítve 2010-ig.

Metaanalízis (CD4 sejtszám) Összegzett hatás: CD4+ T sejt/uL/év (CI: -6.56, -3.34) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

Metaanalízis (vírusszint) Összegzett hatás: log10 RNS kópia/mL/év (CI: , +0.03) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

Lassuló trendek

Következtetés A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel! Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában.

+ = ? Megjósolható-e a távolabbi jövő?

SIV: nempatogén fertőzések SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget. Magas vírusszint! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

Az evolúció útja? A vírus evolúciója Magas mutációs ráta Gyors replikáció, rövid generációs idő De: rövidlátó evolúció A gazdaszervezet evolúciója: Lassabb De: a hosszabb túlélés közvetlen előny

A természetes SIV-fertőzések tanulságai Elképzelhető, hogy nem a vírusok „szelídültek meg”, hanem a gazdafajok alkalmazkodtak. Az evolúció megváltoztathatja a virulencia csereviszony-görbéit.

+ = ? Milyen evolúciós út vezet a békés együttéléshez? Modellezés

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.  A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak! Adaptáció vagy evolúciós véletlen? A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata.

Krónikus immunaktiváció és patogenezis Miért lehet „jó” a vírusnak? Aktivált célsejtek fertőzhetők  a fertőzhető állomány növelése Triviális?

Modellezés: általános feltevések A vírus koncentrációfüggő módon aktiválja a nyugvó célsejteket. Csak az aktivált célsejtek fertőzhetők. (A vírus szintjét a vírustermelő sejtek szintjével írjuk le).

Modellezés: az aktiváció hatótávja Szisztémás minden célsejtre hat Lokális csak az aktiváló vírus szomszédságában hat Kétféle immunaktivációt modellezünk:

A szisztémás immunaktiváció modellje Quiescent and activated Target cells and Infected cells Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek

“Mathematics is no more, but no less, than a way of thinking clearly.” “A matematika nem több, de nem is kevesebb, mint a világos gondolkodás egy módja.” -- Lord May of Oxford

A szisztémás immunaktiváció modellje Magasabb aktivációs hatékonyság magasabb vírusszintet eredményez! Szelekciós előny?

Evolúciós kísérlet Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel. Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.

Szisztémás modell: két versengő változat NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY! Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.

Lokális immunaktiváció: szimulációs modell Kulcs: “alapító hatás” A lokális vírusreplikáció a lokális célsejt- aktiváció függvénye AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED!

A lokális immunaktiváció szelekciós előnyt biztosít Az előny az alapító hatás függvénye.

Konklúzió A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.

Hipotézis A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható. A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye.  A virulencia csökkenhet az evolúció során. természetes SIV-fertőzések! az időskáláról semmit sem mond a modell. nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e. (A lokális immunaktiváció okozhat szisztémás aktivációt nem koevolvált gazdafajokban).

Gyógyászati jelentőség (jóslás) A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist. A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.

Összefoglalás A HIV rövid távon nem szelídül meg: „Lokális optimum” közelében a virulencia. A közelmúltban nőtt. Konvergencia stabil szinthez? Kérdés, hogy mi lesz a széles körű kezelés hatása. Hosszú távon elképzelhető „békés együttélés” A patogenezis nagyrészt „mellékhatás”. Lehet, hogy csak az ember evolúciójával érhető el. Az alkalmazkodás ára...

Köszönetnyilvánítás MASTER Franco Maggiolo Fredy Suter Nicoletta Ladisa Andrea De Luca Andrea Antinori Laura Sighinolfi Eugenia Quiros-Roldan Giampiero Carosi Carlo Torti SHCS Bruno Ledergerber Luc Perrin Thomas Klimkait Hansjakob Furrer Amalio Telenti Enos Bernasconi Pietro Vernazza Huldrych F. Günthard Sebastian Bonhoeffer University of Washington Joshua T Herbeck Geoffrey Gottlieb Jim Mullins Brandon S. Maust MACS Lisa Jacobson Joe Margolick ELTE Bartha István Simon Péter Stichting HIV Monitoring, Amsterdam Luuk Gras

Matematikai modellezés az AIDS-kutatásban bbbn9102/1 Számítógépes modellezés a biológiában ( bb1c9161/1)

Ajánló ÖKOLÓGUS TEA (majdnem) minden hétfőn, óra között helyszín: ELTE Növényrendszertani, Ökológiai és Elméleti Biológiai Tanszék szervező: Oborny Beáta