I.sz. Belgyógyászati Klinika Endokrin és parakrin D-vitamin rendszerek – a gyakorló klinikus szemével Mucsi István I.sz. Belgyógyászati Klinika

D vitamin „klasszikus”/endokrin hatások D vitamin „autokrin/parakrin” hatások Lokális D vitamin rendszerek Gyakorlati következmények

Solanum malacoxylon Hypercalcemia of cattle in Argentina Francois Lignière, 1898 articles

D-vitamin receptorok az egész szervezetben megtalálhatók Rendszer, szerv Szövet, sejt Endocrin rendszer parathyroid sejt, pancreas β sejt, thyroid C sejtek Mozgásszervek osteoblast, chondrocyta, harántcsíkos izom Gastrointest. rendszer nyelőcső, gyomor, belek Szív-érrendszer vascul. simaizom sejt, myocyta, endothel Máj hepatocyta Vese tubulussejt, JG apparatus (renin), podocyta Reproductiv szervek testis, ovarium, uterus Immunrendszer T és B sejtek, csontvelő, thymus Légzőszervek tüdő alveolaris sejt Bőr, kötőszövet keratinocyta, haj folliculus, fibroblast Központi idegrendszer agyi neuron Andress D. Kidney Int 2006;69:33–43

Altered Genomic Responses Calcitriol a sejtmag VDR kötődve Génreguláló hatást fejt ki vagy a plasma membránhoz kötődve gyors választ fejt ki. Non genomic - Insulin secretion - Rapid intestinal absorption - Ca and Cl osteoblast channel Genomic activities: - PTH gene Transcription - VDRs - Ca sensing Etc PLASMA MEMBRÁN Néhány órától egy napig Calcitriol = VDR Caveolae Sejtmag Nucleus Signal Transduction GENE EXPRESSION Altered Genomic Responses Osteocalcin promoter 24-OHase promoter Alkaline Phosphatase NB3 cell differentiation P13K Pancreas B cell Adipocytes Vascular smooth muscle Intestine Monocytes Osteoblasts G PROTEIN Másodpercektől 60 percig PKC Systems PKC RAS/MAP Kinase P13’Kinase Second Messengers Phosphoproteins RAF/MAP Kinase Ptdlns-3,4,5-P3 Phospholipase C ‘cross-talk’ Norman A. Endocrinology 2006;147:5542–8

D Vitamin célszervek és potenciális hatások Agy, Központi idegrendszer fokozza az idegszövet regenerációját emeli a növekedési faktor és neurotropin szintézist Haematopoietikus rendszer Éretlen sejtek differenciálódása javítja az anaemiát Bőr Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatás számos sejt típusban Szívizom Anti-proliferatív és pro-differenciócióa hatás Javitja a balkamra funkciót Máj, Pankreas Javítja a májszövet regeneracióját Fokozza az inzulin szintézisét és szekrécióját Csökkenti az inzulin rezisztenciát urémiában Immune rendszer Javítja a monocytákban és a macrophagokban az immune funkciókat Immunszuppresszív hatás lymphocytákban Key points Vitamin D controls a wide range of physiological functions in many different regions of the body, eg: Antiproliferative and prodifferentiating effects on skeletal and cardiac muscle Enhances immune function in monocytees and macrophages Improves regeneration of neuronal tissue Improves fertility Enhances regeneration of hepatic tissue Background Vitamin D regulates the calcium (Ca) and phosphorous (P) levels in serum by promoting Ca and P absorption from food in the intestines, by promoting re-absorption of Ca in the kidneys and by mobilizing Ca and P from the bone Because the final step in the activation of vitamin D occurs in the kidney, calcitriol levels begin to fall early in chronic kidney disease (CKD) As CKD progresses, major consequences of calcitriol deficiency, such as hypocalcaemia and secondary hyperparathyroidism, become evident Reference Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189–194 This figure was published in Trends Endocrinol Metabol 2002, 13(5), Friedman TC and Norris KC, The role of vitamin D in mild to moderate chronic kidney disease, 189–194, copyright Elseveir 2002 Bélrendszer Növeli a kalcium és phosphor abszorpciót Reproductiv Rendszer Javítja a fertilitást Anti-proliferativ hatás az uterus endometriumában Fokozza a spermatogenesist és a Sertoli sejt funkciót Csont és izomrendszer Anti-proliferativ és pro-differenciáló hatás Korrigálja az izomgyengeséget és izomatrophiát D vitamin hiányban Friedman TC et al. Trends Endocrinol Metabol 2002;13(5):189-194.

Autokrin/parakrin D vitamin rendszer

Lokális D vitamin rendszerek Mind a szisztémás 1,25(OH)2D3, mind a szisztémás 25(OH)D3 hatást vált ki A lokális 1,25(OH)d3 koncentráció magas Lokális 24-hydroxylase Relatíve magas 25(OH)D3 koncentráció igény Közvetlen 25(OH)D3 hatás a receptoron

Maalouf: Curr Opin Nephrol Hypertens, Volume 17(4).July 2008.408–415

D-vitamin hiány következményei Osteoporosis, csonttörés Izomgyengeség, elesés Immunbetegségek (IDDM, Crohn, RA, SM) . Daganatok Hypertonia, cardiovascularis kórképek

Injectable vitamin D and mortality according to Ca, P and PTH Teng, J.Am.Soc.Nephrol (2005)16:1115 N=cca 51 000

Lower cardiovascular mortality in HD patients on active vitamin D therapy Nishizawa, Nephrol.Dial.Transplant.(2004) 19:179

Kaplan-Meier curves for all-cause mortality, comparing calcitriol-treated vs untreated patients N=520 CKD 3.-5 Kovesdy, C. P. et al. Arch Intern Med 2008;168:397-403. Copyright restrictions may apply.

Mortality according to 25(OH)D quartiles – Dobnig, Arch.Int.Med.(2008) 168: 1340

Az 1,25(OH)2D3 szintet meghatározó tényezők: Vesefunkció (összesen 25%) Dobnig, H. et al. Arch Intern Med 2008;168:1340-1349. Copyright restrictions may apply.

L= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D low H= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D high Frequency distribution L= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D low H= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D high Mortality L= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D low H= both 25(OH)D and 1,25(OH)2D high Dobnig, Arch.Int.Med.(2008) 168: 1340

Iberian rock lizard (Lacerta monticola) Martín J. and López P., Vitamin D supplementation increases the attractiveness of males’ scent for female Iberian rock lizards Proc.R.Soc.B. (2006) 273: 2619

D vitamin és a vesefunkció

A calcitriol szintje már korai veseelégtelenségben csökken, nem a 250HD3 hiány miatt Levin et al Kidney Int 2007;71:31-38. n > 1800

A KVE becsült gyakorisága Magyarországon KVE stádium Gyakoriság US Becsült gyakoriság Magyarország Összes 11% 5-800 000 3+4 (GFR<60) 4.5% 3-500 000 4 (GFR 15-29) 0.2% 10-16 000 NHANES III alapján

A D vitamin rendszer befolyásolásának lehetséges szerepe a veseelégtelenség progressziójának csökkentésében Kiváltó ok gyulladás Tubularis sejt Interst. fbibrobl. Glomerulo- sclerosis proteinuria aktív D-vit EM transdiff. Myofibrobl. aktiváció Glomerularis epithel-mesang. prolif., hypertonia ↑RAS aktív D-vit Tubuloint. fibrosis Csökkent nephronszám

A D vitamin rendszer befolyásolása CKD 3, 4 & 5 stádiumában 1: A D3 vitamin adás a plasma 25-OH-D szint céltartományban tartása érdekében. 2: Aktív D vitamin adás a klasszikus és nem-klasszikus funkciók biztosítása érdekében.

Köszönöm a figyelmet