osztályvezető főorvos Cirrhosis és májrák Dr. Szalóki Tibor Ph.D. osztályvezető főorvos Jávorszky Kórház, Vác Gasztroenterológia

A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs Cirrhosis számokban 6.000-8.000 ember halálát okozza évente hazánkban A 4. leggyakoribb halálok Magyarországon Kb. 1.000.000 ember betegségét okozza Férfiakban 2x gyakoribb, mint nőkben 5-20 év alatt májrák kialakulásához vezet A májcirrhosis irreverzíbilis állapot, hatékony terápiája nincs

A primer májrák legjelentősebb rizikófaktora: a májcirrhosis A CIRRHOSIS ETIOLÓGIÁJA: Hepatitis C 50 - 70% Európában és Észak- Amerikában 70% Japánban 20% Ázsia egyéb területein és Afrikában Hepatitis B 70% Ázsia egyéb területein és Afrikában 10 - 20% Európában és Észak- Amerikában 10 - 20% Japánban Alkohol 10%- 20% Egyéb ok: nem alkoholos zsirmáj, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis, környezeti carcinogének és metabolikus betegségek Megközelitőleg 10%-ban Európában, Észak- Amerikában és Japánban a hepatitis C és az alkohol a fő faktor.A fejlődő országokban a hepatitis B infekció . Egyéb ok : nem alkoholos zsirmáj, autoimmun hepatitis, biliaris cirrhosis, környezeti carcinogének és metabolikus betegségek. Referencia 1. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362: 1907–17. 2. Bruix J, Boix L, Sala M, Llovet JM. Focus on hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 2004;5:215–9. 3. Thomas MB, Abbruzzese JL. Opportunities for targeted therapies in hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:8093–108. 4. Roberts LR, Gores GJ. Emerging drugs for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Emerg Drugs 2006;11:469–87. Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17

A Hepatocellularis carcinoma (HCC) komplex patogenezise A HCC patogenezise soktényezős 1,2 Hepatitis vírus infekció Immunrendszer rendellenességei Toxinok (alkohol,aflatoxin, peszticidek) A májrákos betegek 85 %-ánál a betegség hátterében cirrhosis áll Krónikus májkárosodás Hepatocita regeneráció Cirrhosis The pathogenesis of HCC is complex and involves multiple mechanisms.1,2 Chronic hepatitis and other causes of liver damage cause damage to liver hepatocytes followed by regeneration, which leads to liver cirrhosis.1 Higher cell turnover increases the risk of genetic abnormalities resulting in inactivation of tumour-suppressing genes and leading to the development of HCC.1 The complex pathogenesis of HCC complicates management as treatment must take into account both liver function and stage of disease. References 1. Coleman WB. Curr Mol Med. 2003;3;573–588. 2. But DY, et al. World J Gastroenterol 2008;14:1652–1656. Genetikai változások HCC 1. Coleman WB. Curr Mol Med 2003;3:573–588. 2. But DY, et al. World J Gastroenterol. 2008;14:1652–1656.

Cirrhosis osztályozása Morfológia szerint Mikronoduláris (többnyire alkoholos eredetű) Makronoduláris (többnyire post hepatitis eredetű) Kevert göbös Klinikai megjelenés szerint Latens Manifeszt

A cirrhosis diagnózisa Fizikális vizsgálat Icterus Pók naevus Caput medusae Palmaris erythema Splenomegalia Ascites Labor GOT,GPT,LDH, ALP, GGT, Se-bi mérsékelt emelkedése a májsejt károsodásra utal Alacsony albumin, prothrombin, cholinesterase a csökkent szintetizáló funkcióra utal Képalkotó vizsgálat Biopszia

Nem-alkoholos zsirmáj (steatohepatosis) Jellemző klinikai kép és panaszok Obesitas, diabetes mellitus, magas vérnyomás Hasi UH-on echodús homogén kép, a zsírlerakódásból Jellemző laborok Magas májenzimek (GOT, GPT), magas triglycerid, koleszterin Magas inzulin (inzulin rezisztencia) Egyéb kórképek kizárása Prevalencia Folyamatosan növekszik, ahogyan az elhízás Jellemző szövettan: nagycseppes zsíros degeneráció a májsejtekben

A májrák incidenciája és mortalitása Európában A daganat incidenciája * Daganatos mortalitás* Emlő Tüdő Prostata Colon ésrectum Colon és rectum Emlő Tüdő Prostata Hólyag Pancreas Uterus Gyomor Gyomor Máj Non-Hodgkin lymphoma Leukaemia Szájüregi/pharynx Hólyag Liver cancer is associated with a poor prognosis, so incidence and mortality rates are similar. Based on 2006 estimates, there were 48,000 cases of liver cancer and 43,000 deaths due to liver cancer in Europe.1 These figures illustrate the pressing need for new treatments and management strategies to improve survival for patients with liver cancer. Consequently, while liver cancer is not among the top ten most common cancers in Europe, it is the seventh leading cause of cancer-related death.1 Additional information Worldwide, liver cancer is the sixth most common cancer and the third most common cause of cancer-related death.2,3 Incidence and mortality rates worldwide are much higher than for Europe, owing to the very high incidence of liver cancer in regions such as Asia-Pacific and Africa. Hepatocellular carcinoma is the most common form of liver cancer, and is responsible for the majority of primary malignant liver tumors in adults.4 Non-Hodgkin lymphoma Vese 46 000 májrákos haláleset/ év Leukaemia 48 000 új májrákos eset / év Ovarium Bőr melanoma Oesophagus Pancreas Vese Máj Szájüreg/pharynx Ovarium Uterus Oesophagus Bőr melanoma Larynx Larynx 100,000 200,000 300,000 400,000 100,000 200,000 300,000 Esetszám Halálozások száma *Becsült incidencia és mortalitás 2006-ban Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592. References 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592. 2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. J Hepatol 2006;45:529–538. 3. World Health Organization. Cancer Fact sheet No297; available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html. Accessed November, 2008. 4. El-Serag HB, Rudolph KL. Gastroenterol 2007;132:2557–2576.

A májrák kialakulásának kockázati tényezői Fertőzések: Hepatitis C krónikus infekció Hepatitis B krónikus infekció Hepatitis delta krónikus infekció Metabolikus megbetegedések: Herediter haemochromatosis Alfa-1-antitripszin deficiencia Porphyria cutanea tarda Herediter thyrosinaemia Toxinok: Alkohol Aflatoxin B1 Dohányzás (nem domináns rizikófaktor) Hormonok: Anabolikus szteroidok Ösztrogének Orális fogamzásgátlás Megelőző májbetegség: Bármely okból kialakult cirrhosis Egyéb : „ Non alcoholic fatty liver disease=NAFLD”, non-alcoholic steatohepatitis=NASH Egyes populációkban az elhízás és a diabetes mellitus

Forner A et al. Med Clin ( Barc) 2009 152 ( 7 ) : 272-286 Tumor- surveillance A HCC kezelésében figyelembe kell venni, hogy a legtöbb betegnél a daganat és a krónikus májbetegség együttesen fordul elő. Mivel a HCC legfőbb rizikófaktora a cirrhosis, minden cirrhosisos betegnél ajánlott a szűrőprogramban való részvétel, tekintet nélkül az aetiologiára. A legmegfelelőbb technika ehhez a képzett személyzet által végzett hasi ultrahang- vizsgálat. A szűrést 6 havonta kell végezni, gyakoribb vizsgálat magas HCC rizikó esetében sem szükséges. Peck-Radosavljevic M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; epub ahead of print. Reference Peck-Radosavljevic M, Greten TF, Lammer J, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; epub ahead of print, doi: 10.1097/MEG.0b013e328333df23. Forner A et al. Med Clin ( Barc) 2009 152 ( 7 ) : 272-286

A HCC túlélése javítható a surveillance révén 100 75 1997–2001 (n=23) p=0.009 vs. 1987–1991 p=0.018 vs. 1992–1996 Túlélés (%) 50 1992–1996 (n=37) This study highlighted the effectiveness of surveillance in allowing earlier detection of HCC, leading to improved survival for patients. A cohort of 417 patients with compensated cirrhosis were followed for the development of HCC. The graph shows the overall survival among the patients that developed HCC according to the date that HCC was identified, with the data divided into three 5-year periods. Mean annual mortality decreased over time, with mortality during 1997–2001 being significantly lower than for both of the earlier time periods (1987–1991 = 45%; 1992–1996 = 37%; 1997–2001 = 10%). Additional information The improvement in survival in the last 5-year period (1997–2001) reflects the impact of improved surveillance and better ultrasound equipment allowing earlier detection of HCC. Mean tumor size decreased by ~40% from 1987–1991 to 1997–2001 (3.7cm vs. 2.2cm, respectively). The proportion of patients with Child-Pugh A class at diagnosis increased from 56% in 1987–1991 to 83% in 1997–2001. Other factors that may have contributed to the improved survival include: Wider use of radical therapies for suitable patients. Better management of the complications of liver disease. 25 1987–1991 (n=52) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 HCC diagnózis óta eltelt idő( év ) Sangiovanni A, et al. Gastroenterol 2004;126:1005–1014. Reference Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, et al. Gastroenterol 2004;126:1005–1014.

Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:617–623 Új publikáció a májrák surveillance-ról Yang et al: Factors That Affect Risk for Hepatocellular Carcinoma and Effects of Surveillance Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011; 9:617–623 Yang és mtsainak legújabb cikkében arra keresték a választ, hogy a gyakorlatban milyen eredményt hoz a fokozott rizikójú betegek követése a HCC kezelésének a szempontjából.

A vizsgálat felépítése Retrospektív vizsgálat Centrum: USA, Mayo Clinic, Rochester n=460 beteg HCC diagnózissal 136 rendszeresen követett beteg és 307 kontroll Aktív surveillance definíciója: ha a beteg legalább évente vagy annál gyakrabban hasi ultrahang, CT vagy MRI vizsgálaton esett át rendszeres időközönként. A retrospektív vizsgálatot az USA-ban végezték el. Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

A HCC etiológiai tényezői Betegszám 460 Átlagéletkor 62 év Diagnózis a surveillance során 31 %-ban HCV 35,7% Alkohol 29,1% HCV + alkohol 14,8 % HBV 9,1% NAFLD 13,3% A HCC leggyakoribb kiváltó oka a HCV fertőzés volt. Sorban a 2. leggyakoribb tényezőnek az alkohol fogyasztás bizonyult, míg a betegek egy jelentős részére jellemző volt mind a HCV fertőzés és a túlzott alkohol fogyasztás is. Az epidemiológiai adatokat megerősítve a HBV infekció kisebb jelentőséggel bír, s megjelent a nem alkoholos májelzsírosodás mint egy jelentős HCC oki tényező is.

A tumor kiterjedése a diagnóziskor Nem volt surveillance Surveillance Drámai különbséget kaptak a felfedezett tumor nagyságában és a gócok számában a surveillanceben részt vett és nem követett betegek között. Akik aktív surveillanben vettek részt náluk átlagosan 1 gócot találtak a HCC diagnózisakor, melynek átmérője 3 cm volt. Ha a diagnózist nem aktív surveillance keretén belül állapították meg a gócok száma megduplázódott 2 db-ra, s a legnagyobb átmérő is csaknem kétszeresére nőtt. 1 góc (medián) 3 cm legnagyobb átmérő 2 góc ( medián ) 6 cm legnagyobb átmérő Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

A tumor jellemzői a diagnóziskor p<001 minden változóra Betegek % Hasonló volt a 2 csoport között a különbség a tumor jellemzőit illetően. Szignifikánsan kevesebb esetben tapasztaltak érinváziót, metasztázist a surveillanceben részt vett betegeknél. Az is sokatmondó adat, hogy a surveillanceban részt vevők 37%-ban a milánói kritériumokon kívül voltak a diagnózis felállításakor, míg az aktív követésben részt nem vevők négyötöde nem felelt meg a transzplantációs kritériumoknak. Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

A HCC kezelési lehetőségei Transzplantáció és azt megelőző TACE Rezekció Helyi abláció Surveillance esetén (%) Nézzük most meg, hogy a 2 csoportban hogyan alakultak a terápiás lehetőségek. Kuratív terápiára a surveillanceben részt vett csoport csaknem kétharmadánál, míg az aktív követésen kívüli csoport csaknem harmadánál volt lehetőség. Gyakorlatilag tehát azt mondhatjuk, hogy dupla annyi ember részesülhetett kuratív terápiában az aktív surveillance jóvolltából. Ha nem volt surveillance( %) TACE Sorafenib Szupportív kezelés

Surveillance: a túlélési esélyek szignifikánsan jobbak A rendszeresen ellenőrzött májbetegeknél A májrák korábbi stádiumban kerül felfedezésre Több lehetőség van a kuratív kezelésre Szignifikánsan hosszabb a túlélés A 2 csoport túlélése között is drámai különbséget fedezhetünk fel. A rendszeresen ellenőrzött májbetegeknél tehát A májrák korábbi stádiumban kerül felfedezésre Több lehetőség van a kuratív kezelésre Szignifikánsan hosszabb a túlélés Yang JD et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9 : 617-623

A májrák klinikai tünetei A betegek 40 %-a tünetmentes a diagnózis idején Általában előrehaladott állapotban ismerik fel Szokásos tünetek : Bizonytalan felső hasi fájdalom Étvágytalanság Fogyás Fáradékonyság, rossz közérzet Hőemelkedés Tapintható májnagyobbodás v. májdaganat Ascites Sárgaság A tünetek nem jellegzetesek, más májbetegség is okozhatja őket !

A HCC diagnosztikája Kórtörténet és fizikális vizsgálat Májfunkciók Tumormarkerek ( AFP, CEA ) Hasi ultrahang- vizsgálat Hasi CT / MRI Különleges esetekben : máj angiográfia, ERCP, PET Áttét keresése : mellkas rtg, hasi UH, csont scan Biopszia a gyanús gócból : Vékonytű aspirációs cytológia Core biopszia ( vastag szövethenger) Laparoszkópia Laparotomia Intraoperativ ultrahang

AFP nem szűrővizsgálat! Az AFP kiegészítő diagnosztikus eszköz A HCC-k akár 40%-ában nincs fokozott AFP szintézis, azaz negatív lehet az AFP-teszt eredménye. Az állandó 400 ng/ml feletti AFP szint vagy az AFP gyors emelkedése utalhat HCC-re. Cholangiocarcinomában is magas lehet az AFP szint. Nyugati betegeknél kevéssé hasznos az AFP meghatározás

HCC diagnosztikája Nem cirrhosisos betegben a HCC diagnózisát citológiai/hisztológiai vizsgálat alapján lehet csak kimondani. Cirrhoticus májban megjelenő góc diagnózisát – feltételezve a teljes körű dinamikus képalkotó módszerek elérhetőségét – nem invazív vizsgálatok eredményei alapján is fel lehet állítani. A HCC-re az artériás fázisban erőteljes kontrasztanyag-halmozás, artériás hipervaszkularizáció, a vénás fázisban a kontrasztanyag kiürülése jellemző. (Bruix és mtsai: J Hepatol, 2001.35:421-430)

HCC diagnosztikai kritériumai (AASLD) Cirrhoticus májban található göb UH vizsgálattal <1 cm 1–2 cm >2 cm Ismételt UH 3–4 havonta Két dinamikus képalkotó vizsgálat Egy dinamikus képalkotó vizsgálat Tipikus érrajzolat mk. vizsgálattal Tipikus érrajzolat egy vizsgálattal Atípusos érrajzolat mk. vizsgálattal Atípusos érrajzolat Tipikus érrajzolat egy dinamikus vizsgálattal vagy AFP >200 ng/ml Stabil >18–24 hó Növekszik Biopszia The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guideline for the management of HCC includes evidence-based recommendations on diagnosis, staging and treatment. The slide shows the recommended diagnostic strategy after detection by ultrasound of a nodule in the liver of a patient with cirrhosis. In the algorithm, the approach to diagnosis is guided by the size of the nodule and the presence or absence of vascular features typical of HCC. Nodules <1 cm should be followed with ultrasound at 3- to 4-month intervals. If there is no growth over a period of up to 2 years, then the patient can return to the standard surveillance every 6–12 months. Nodules 1–2 cm should be examined by two dynamic imaging studies: CT scan, contrast ultrasound, or magnetic resonance imaging (MRI) with contrast. If the appearance is: Typical of HCC, (i.e. hypervascular in the arterial phase with washout in the portal/venous phase) in both of the imaging techniques, then the nodule should be treated as HCC. Not characteristic of HCC or if the vascular profile is not coincidental by both techniques, then the nodule should be biopsied. For nodules >2 cm with features typical of HCC by one dynamic imaging technique and/or AFP levels >200 ng/mL, biopsy is not necessary for the diagnosis of HCC. However, if the vascular profile is atypical or if the nodule is detected in a non-cirrhotic liver, the lesion should be biopsied. HCC-re diagnosztikus HCC-re nem diag. Más diagnózis Surveillance ismét 6–12 havonta Ismételt biopszia vagy ellenőrzés Változó méret/ jelleg Teendő a méret szerint + – Ismételt képalkotó vizsg./ biopszia HCC-ként kell kezelni Bruix J, et al. Hepatology 2005;42:1208–1236. Reference Bruix J, Sherman M. Hepatology 2005; 42:1208–1236.

A HCC komplex terápiája Kuratív terápiák (korai stádiumban) Sebészi Májtranszplantáció Reszekció Intervenciós radiológiai kezelés Radiofrekvenciás ablatio (RFA) Percutan etanolos infiltracio (PEI) Palliatív kezelések (előrehaladott stádiumban) Transarterialis kemoembolizáció (TACE) Szisztémás kezelés Célzott terápia: Nexavar (Sorafenib) tabletta Fontos a minél koraibb felfedezés, mert csak ekkor lehetséges a HCC kuratív terápiája

6 havonta hasi ultrahang vizsgálat elvégzése Alapellátás feladata Veszélyeztetett cirrhosisban szenvedő személyek kiszűrése (hepatitisesek, elhízottak (BMI>30), rendszeresen nagyobb mennyiségű alkoholt fogyasztók) A betegek rendszeres ellenőrzése, követése Fizikális vizsgálat 6 havonta hasi ultrahang vizsgálat elvégzése

UH laborok túlterhelésének elkerülése Megfelelő UH géppark Megfelelően képzett és érdekeltté tett vizsgálók Feleslegesen végeztetett UH vizsgálatok helyett Helyes időintervallumokban (szakmai ajánlások)

Klinikai farmakológiai vizsgálatok a Gastroenterológián Háziorvos kollégák mint küldő orvosok szerepelhetnek és kívánatos is bevonásuk a gyógyszervizsgálatokba

Mi a haszna a betegnek a klinikai farmakológiai vizsgálatokból? Saját egészségének visszaállítása Hozzáférés olyan kezelésekhez, melyek egyébként elérhetetlenek Ingyenes kezelés lehetősége, útiköltség térítéssel Hozzájárulás az egyetemes orvostudomány fejlődéséhez

Mi a haszna az orvosnak a klinikai farmakológiai vizsgálatokból? Részvétel a gyógyszerek kifejlesztésében Egységes nemzetközi ajánlás alapján végzett szakmai munka és ennek ideális körülményeinek biztosítása Nemzetközi megmérettetés, ellenőrzés Hozzáférés olyan kezelésekhez, melyek egyébként elérhetetlenek Magyarországon végzett munkával, legalább arra az időre, azokra a betegekre átlag európai díjazás megtapasztalása (számla ellenében)

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!