ATORVASTATIN ALKALMAZÁSA MAGASVÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN Dr.med.habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika December 6. MHT Kongresszus

A koleszterin és a SBP additív hatása a koronária halálozás rizikójára Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152: < koleszterin (mg/dL) SBP (mm Hg) < halálozás / 10,000 beteg évre N=316,099

Poulter,N. et al 2003 x16 x4 x6 x9 x4.5 x3 x1.6 Dohányzás Hypertonia Hypercholesterolaemia x16 Kockázat növekedése

LIPIDCSÖKKENTŐ KEZELÉS JELENTŐSÉGE

Célértékek

A lipidcsökkentő kezelés célja Csökkenteni a cardiovascularis események kockázatát Csökkenteni a cardiovascularis mortalitást

DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35: STATIN ↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt prolif. gátl. Atherosclerosis Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció  ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus hatás ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus hatás ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns hatás ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív hatás ↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC  = neovascularisáció  Angiogenezis  A statinok pleiotróp hatásai

A nagy statin vizsgálatok metaanalízise koronária esemény, stroke, halálozás, nem CV halálozás N=79494 Br J Clin Pharmacol 2004;57:640

Legjelentősebb keményvégpontú vizsgálatok 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS/ TexCAPS Statin prevenció típusa betegek kiindulási átlag követés (év) Simvastatin mg Pravastatin 40 mg Pravastatin 40 mg Pravastatin 40 mg Lovastatin 40 mg szekunder primer 4.87 (mmol/l) CHD 6595 no MI 4159 CHD 9014 CHD 6605 no CHD Study szekunder primer 3.89 Mortalitás Össz CV (%)(%) NS -22 NS NS (%)(%) elért átlag LDL-C Jacobson TA et al. Arch Intern Med 1998;158:1977–1989

Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2): alapján LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352:e-version alapján Elért LDL-C mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo ASCOT - Placebo AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Placebo LIPID - Rx 4S - Placebo CARE - Rx LIPID - Placebo CARE - Placebo HPS - Rx (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) Eseményráta (%) 6 Szekunder prevenció Primer Prevenció Rx - Statin kezelés PRA – pravastatin ATV - atorvastatin 200 (5.2) PROVE-IT - PRA PROVE-IT – ATV TNT – ATV10 TNT – ATV80 A kezelt betegek LDL-koleszterinszintje szoros összefüggést mutatott a koszorúér eseményekkel a statinvizsgálatokban – minél alacsonyabb, annál jobb

ATORVASTATIN KEZELÉS

,3-7, * 40 * 7, ,5-6, ,7-6, ,5 FLUVA STATIN mg PRAVAS TATIN mg SIMVAS TATIN mg ATORVAS TATIN mg ROSUVA STATIN mg Koleszterin (mmol/l) Statin dózis ekvivalencia tartományok („CURVES” vizsgálat alapján módosítva)

GREACE: elsődleges végpont - klinikai események

GREACE: relatív rizikócsökkenés Összmortalitás -43% Coronaria-mortalitás -47% Nem fatális MI -59% Instabil angina -52% PTCA/CABG -51% CHF -50% Stroke -47%

MIRACL: fatális vagy nem-fatális stroke 0 0,50, randomizálás óta eltelt idő (hét) kumulatív esemény incindencia (%) Relatív rizikó = 0,50 P = 0,045 95% MT: 0,26 – 0,99 N=3086 ACS atorvastatin placebo Schwartz GG és mtsai. JAMA. 2001;285: RR: 50%

MIRACL vizsgálat 3086 ACS miatt kezelt beteg 80 mg atorvastatin versus placebo Elsődleges végpont: halálozás, nem fatalis AMI, resuscitació, visszatérő myocardialis ischaemia Primer végpont előfordulása P=0,048 Ischaemia P=0.02 JAMA 2001;285:1711

REVERSAL study: Az LDL-C 50%-nál nagyobb csökkentése az atherosclerosis progresszióját megállította* IVUS-felvétel a vizsgálat kezdetén és végén * Az intenzív kezelésben (80 mg atorvasztatin) részesülő betegek közepes atheromatérfogat-változása -0,4%. Nissen SE, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA 2004;291: Az atheroma keresztmetszetének változása 18 hónap alatt KiinduláskorIntenzív lipidcsökkentés után

Data from Nissen SE et al. JAMA. 2004;291: REVERSAL=Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Átlagos változás (%) az atheroma volumenben (95% CI) +2.7 (0.2 to 4.7; P=0.001) -0.4 (-2.4 to 1.5; P=0.98) átlagos (pravastatin 40 mg; n=249) intensív (atorvastatin 80 mg; n=253) változás a bázistól (%) TCLDL-CHDL-CTGCRP P<0.001 P=0.06 REVERSAL: az átlagos (40mg) és az intenzív (80mg) statin terápia hatása

TNT: kockázat csökkenés primer végpontok TNT=Treating to New Targets Kockázat 10 mg/nap mg/nap év nagy kardiovaszkuláris esemény (%) HR=0.78 (95% CI, ) P<0.001 atorvastatin 10 mg/nap atorvastatin 80 mg/nap LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005; %

4 éves követés 2838 beteg Betegpopuláció: 132 vizsgálóhely, Írországban és Angliában 132 vizsgálóhely, Írországban és Angliában 2-es típusú diabeteses beteg, MI és CHD nélkül 2-es típusú diabeteses beteg, MI és CHD nélkül ≥1 CHD rizikófaktor LDL- C ≤ 4,1mmol/l és TG ≤ 6,8 mmol/l ≥1 CHD rizikófaktor LDL- C ≤ 4,1mmol/l és TG ≤ 6,8 mmol/l éves éves Elsődleges végpont: Az első major CV eseményig eltelt idő (CV okból bekövetkező halálozás, nem halálos MI, stroke, újraélesztést szükségessé tevő szívmegállás, revaszkularizáció) Elsődleges végpont: Az első major CV eseményig eltelt idő (CV okból bekövetkező halálozás, nem halálos MI, stroke, újraélesztést szükségessé tevő szívmegállás, revaszkularizáció) Kettős vak követés atorvastatin 10 mg/nap placebo Befejezés: Az atorvastatin ág szignifikánsan jobb eredménye miatt a vizsgálatot a tervezettnél 2 évvel korábban megszakították Befejezés: Az atorvastatin ág szignifikánsan jobb eredménye miatt a vizsgálatot a tervezettnél 2 évvel korábban megszakították CARDS The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study A vizsgálat felépítése

- 26% Lipidszintek változása Összkoleszterin (mmol/l) LDL-koleszterin (mmol/l) Vizsgálat évei PlaceboAtorvastatin 1.4 mmol/l p< mmol/l p< %

CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) Kezelés eredménye a primer végpontokon * N (randomizáltak %-os aránya) Atorvastatin jobb Placebo jobb 21 (1.5%) 24 (1.7%) 51 (3.6%) 83 (5.8%) Atorvastatin* 48% (11-69) 39 (2.8%) Stroke 31% (-16-59) 34 (2.4%) Koszorúér revaszkularizáció 36% (9-55) 77 (5.5%) Akut koszorúér- esemény 37% (17-52) p= (9.0%) Primer végpont Relatív rizikó Kockázat csökkenés (CI) Placebo*Esemény

IDEAL: Primary outcome measure Outcome (%) Simvastatin (n=4449) Atorvastatin (n=4439) Hazard ratio (95% CI) Major coronary event* (0.78 – 1.01) CHD death (0.80 – 1.22) Nonfatal MI (0.71 – 0.98) Cardiac arrest with resuscitation 0.2 NA *coronary death, nonfatal MI, or cardiac arrest with resuscitation Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:

IDEAL: Secondary outcome measures Outcome (%) Simvastatin (n=4449) Atorvastatin (n=4439) Hazard ratio (95% CI) Any CHD event (0.76 – 0.91) Coronary revascularization (0.69 – 0.86) Hospitalization for unstable angina (0.69 – 1.01) Fatal or nonfatal stroke (0.70 – 1.08) Major cardiovascular events* (0.78 – 0.98) Any cardiovascular event (0.78 – 0.91) *major coronary events and stroke Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:

Kezelési algoritmus célvérnyomás: < 140/90 Hgmm vagy < 130/80 Hgmm (diabetes) amlodipin 5-10 mg atenolol mg perindopril 4-8 mg bendroflumethiazid-K 1,25-2,5 mg doxazosin GITS 4-8 mg add További gyógyszerek, pl. moxonidin/spironolacton add

Halálos és nem halálos stroke Number at risk Amlodipine  perindopril Atenolol  thiazide Years Amlodipine  perindopril (No. of events 327) Atenolol  thiazide (No. of events 422) HR = 0.77 (0.66­0.89) p = % Dahlöf B et al. Lancet, Sept 4. (Online publication)

Perifériás érbetegség Number at risk Amlodipine  perindopril Atenolol  thiazide HR = 0.65 (0.52­0.81) p = % Years Amlodipine  perindopril (No. of events = 133) Atenolol  thiazide (No. of events = 202) Dahlöf B et al. Lancet, Sept 4. (Online publication)

VégpontokRelatív rizikócsökkenés HR (CI 95 %) P Nem halálos MI + halálos CHD 10 %0,90 (0,79-1,02)0,1052 Összes koronária végpont13 %0,87 (0,79-0,96)0,0070 Halálos és nem halálos stroke23 %0,77 (0,66-0,89)0,0003 Összes CV események és intervenciók 16 %0,84 (0,78-0,90)<0,0001 CV halálozás24 %0,76 (0,65-0,90)0,0010 Összhalálozás11 %0,89 (0,81-0,99)0,0247 Új diabetes mellitus30 %0,70 (0,63-0,78)< 0,001 ASCOT-BPLA

Optimális CV prevenció 44% 48% Relative risk reduction Fatal és non-fatal stroke Non-fatal AMI és fatal CHD Atenolol  thiazide + placebo Amlodipine  perindopril + atorvastatin Endpoint Rates / 1000 patient years

STATINOK- HYPERTONIA

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension Journal of Hypertension 2007;25: European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Vérnyomáscsökkentő kezelés indítása Egyéb rizikófaktorok, OD vagy betegség Normális SBP vagy DBP Magas normális SBP vagy DBP fokozat SBP vagy DBP fokozat SBP vagy DBP Fokozat SBP ≥180 vagy DBP ≥110 Nincs egyéb rizikófaktor Nem jár beavatkozással Életmódbeli változtatás több hétig, majd gyógyszeres kezelés, ha a vérnyomás nem jól kontrollált Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés 1-2 rizikófaktor Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás több hétig, majd gyógyszeres kezelés, ha a vérnyomás nem jól kontrollált Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés 3 vagy több rizikófaktor, MS, OD vagy diabétesz Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás és gyógyszeres kezelés megfontolása Életmódbeli változtatás + gyógyszeres kezelés Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés Diabétesz Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás + gyógyszeres kezelés Fennálló kardiovaszkuláris vagy vesebetegség Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés

A kapcsolódó rizikófaktorok kezelése Lipidcsökkentő szerek Minden olyan hipertóniás betegnél, akinél kardiovaszkuláris betegség áll fenn, vagy 2-es típusú diabéteszben szenved, statin terápia javasolt a szérum összkoleszterin <4.5 mmol/L (175 mg/dL) valamint LDL-C <2.5 mmol/L (100 mg/dL) értékre való csökkentése érdekében. Azon hipertóniás betegeknél, akiknél korábban nem volt kardiovaszkuláris esemény, de nagy kardiovaszkuláris rizikóval rendelkeznek ( ≥20% a rizikó a következő 10 évben), szintén javasolt a statin kezelés akkor is, ha a szérum koleszterin és LDL-C szint nem emelkedett.

Milyen arányban kapnak statint azok, akiknek erre szükségük lenne? 14% 100 hypercholesterinaemiás beteg közül 14 kap lipid csökkentőt Circulation 2003;107:2185

A HYPERTONIA KEZELÉS KOMPLEXITÁSA

ÖSSZEFOGLALÁS Pontos vérnyomásmérés Célvérnyomás elérése – CV kockázat Statin kezelés (atorvastatin) -GREACE, MIRACLE, REVERSAL, TNT, CARDS, IDEAL Hypertonia nem-gyógyszeres kezelése Kombinációs és fix-kombinációs antihypertensiv terápia

A hypertonia kombinációs kezelése során kiemelhető a kényelem, a költséghatékonyság és a compliance javulása. A hypertonia terápiájában a kombinációs kezelés a WHO-ISH, JNC7, ESH és az MHT ajánlásában is megjelent. A kardiovaszkuláris prevenció komplexitása a nem gyógyszeres intervenciótól a statin kezelésen át történik. Magában foglalja a célvérnyomás elérését és az optimális, evidenciákkal alátámasztott készítmények használatát KÖVETKEZTETÉS