Statisztika a gyógyszerkutatásban Tóthfalusi László Ph.D. Egyetemi docens Gyógyszerhatástani Intézet Semmelweis Egyetem

Biostatisztika- van ilyen ?? TEÁOR szám….. Oktatás …. Biometria (Biometrika) 1900 – Evolució, Genetika 1970 – „Orvosi biometria” Ma – Biometrkus azonsítás Statisztikus Genetika Egy két gén és változata „Omics”-(Bioinformatika statisztikai vonzatai) Sok gén, adatbázisok Farmakometria Komplex rendszer(pld vny.) Klinikai Biostatisztika( Klinika vizsgálatok elemzése) Klinikai vizsgálat Epidemiológia (tér idő) Megfigyeléses vizsgálat Tényeken alapuló orvoslás (EBM) Vizsgálatok összessége Speciális Képfeldozás (CT, MRI) Psychometria Egészség-gazdaságtan

Klinikai vizsgálat - Történelem Egy korai klinikai vizsgálat (N = 2) 1780 –as évek, King Gustav III Svédország király úgy döntött, hogy a kávé méreg ezért klinikai vizsgálatot rendelt el.

A vizsgálat elrendezése Vizsgálati csoport A király megparancsolta, hogy egy halálraítélt gyilkos mindennap igyon egy csésze kávét Kontrol csoport Egy másik halálra ítélt gyilkos igyon mindennap egy csésze teát Vizsgálati végpont : halál beálltának ideje Vizsgáló team: Két orvos lett kijelölve, hogy jelentsék a halál beálltának az idejét

A vizsgálat eredménye A két orvos halt meg először A királyt megölték A kávét 1792 betiltották Svédországban (majd 1822 ben megint) Mindkét fogoly hosszú ideig élt, az egyik 83 éves korában halt meg a másik pontos életkora nem ismeretes

Vizsgálati elrendezések Megfigyeléses retrospektív1 keresztmetszeti prospektív1 Kontrollált klinikai vizsgálat Mindig prospektív 1 1időtartalom tipikusan hónap-év

Retrosepktív példa

Case – Van mellrákja Control- Nincs mellrákja Gyakoribb az LNG használat a Case csoporban mint a Control csoportban ?

A vizsgálat torzítása A vizsgálat torzítása a klinikai elrendezéstől függ Néhány példa torzító hatásra Placebo hatás Beválasztási kritériumok Co-medikáció Vizsgálatot abbahagyó betegek

Randomizált Prospektív Klinikai vizsgálat Torzító és zavaró faktorok Populáció Diagnosztikai hiba (téves diagnózis) Szelekciós hiba : kórházi nehezen kezelhető eset Kiinduló csoport Szelekciós hiba (ki lesz a kontrol ?) Kiegyensúlyozatlanná válnak a csoportok Kezelt Kontrol Compliance és s Drop out hiba Mérési hibák Placebo hatás Megfigyelési hiba Eltérő centrumok , eltérő protokoll Vizsgálati szakasz

Bias csökkentő technikák Szelekciós bias Szelekciós bias 2 Placebo hatás Szubjektív kezelés Szelektív compliance és drop-out Kiegyensúlyozatlanság xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Önkontrollos kísérlet "carry over" bias Baseline periódus,teszt kezelés Randomizáció Single blind Double blind,kontrol csoport Intention to treat, logisztikus regresszió Blokk randomizálás, stratifikálás, regressziós becslés Keresztezett kísérlet, TR vagy RT Sequence 1 vagy Sequence 2

Statisztikai feladatok a vizsgálat előtt Változók rögzítése és az eljárás rögzítése Elemszám becslés (Power, dropout rate) Randomizációs eljárás „Clin Trial simulator” – Centrumok és betegek száma , mennyi idő

Krónikus megbetegedés rohamokkal (pld migrén,depresszió) : rohamszám, Változók rögzítése Hatásmérése - hatásparaméterek, adattípusok megadja módszert Krónikus megbetegedés rohamokkal (pld migrén,depresszió) : rohamszám, rohamok közti idő, roham ideje Akut megbetegedés kettős kimenetellel Túlélés valószínűsége, hospitalizáció ideje (T1-T2)

Krónikus megbetegedés Különbség a paraméterben Változók rögzítése: Randomizált klinikai vizsgálat modellje statisztikai szempontból: betegség modellek hatásparaméterek, adattípusok Krónikus megbetegedés Különbség a paraméterben % betegeknek csökken adott értékkel Lassan progrediáló megbetegedés Túlélési idő, események száma

Randomizációs eljárások Nincs megkötés : 0001101001110 Blokk szekvencia 0011 0101 1100 ( pld 4 es) Prognosztikus faktort figyelembe veszek (stratified) Kimenetet figyelmebe veszek „play the winner” ha gyógyult – növelem, ha nem hat csökkentem – etikus de..(O2 terápia vakság) Cluster randomizáció

Multicentrikus klinikai elrendezések Multicentrikus vizsgálat Kevés beteg, Marketing része Rögzíteni kell mi a centrum : orvos, osztály,stb Nagy kérdés a centrum x kezelés interakció Jó ha egyforma nagyok a centrumok (átdefiniálható a homogenizálás érdekében) Statisztikai modellben hogyan szerepeljen fixed vagy random

Statisztikai feladatok a vizsgálat közben (blinded analysis) Adatbázisra ügyelni Missing value nem 0 Kisebb nagyobb jel Analízis a vizsgálat közben Teljesülnek a powerre vonatkozó becslések (mortalitás szám) Randomizációs egyensúly a prognosztikus faktorokra Időpontbecslés , worst-case scenario Protokoll megváltoztatása a vizsgálat közben Új orvosi   definíció Gyakori protokoll megszegés Mintaszám újraszámolás

Elégséges–e a p< 0.05 ? Statisztikai szignifikancia, klinikai szignifikancia és a terápia kapcsolata Klinikai szignifikancia = hatás mértéke Terápiás szempontból fontos tényező Hatás megbízhatósága = hatás szórása N (kísérlet betegszáma) Statisztikai szignifikancia

Egyéb vitapontok Megfigyeléses, nem RCT vizsgálat szignifikáns eredmény Milyen "comfounding" faktor lehet: kor , diagnosztika stb "Posthoc" alcsoport analízis, szignifikáns eredmény Mennyire meglepő az eredmény ? Többszörös tesztelés esélye Az egész csoportra mi az eredmény ? "Posthoc" alcsoport analízis, nem szignifikáns eredmény A szignifikancia hiánya nem a hatás hiányát hanem a "power" hiányát jelenti Intention to treat: nem szignifikáns, PPT : szignifikáns Való világ és RCT kapcsolata Összetett (Composite) végpontok, egyéni végpontok Többszöros teszteléssel azonos probléma