Nyelőcső tumorok neoadjuváns kezelése Onkológiai szempontok Farkas Róbert Pécsi Tudományegyetem ÁOK Onkoterápiás Intézet

Nyelőcsőtumorok-definitív és neoadjuváns onkológiai kezelés rossz prognózisú betegség, rossz állapotú betegek adenocarcinoma és laphámcarcinoma esetek több mint fele nem műthető a diagnóziskor Potenciálisan reszekálható betegek pontos stádium meghatározás után, általános állapot figyelembevételével neoadjuváns RT+ műtét neoadjuváns KT+ műtét neoadjuváns RKT+ műtét definitív RKT Nem operálható betegek RTOG 8501- Herscovic et al, NEJM,1992 Wong et al. Cochrane Review, 2003 RKT (50 Gy+5-Fu/cisplatin) vs. RT (64 Gy) jobb túlélés és lokális kontroll RKT-val

Neoadjuváns sugárkezelés Arnott et al, Cochrane Database Syst Rev., 2005 randomizált vizsgálatok meta-analízise, 1147 beteg neoadjuváns RT+ műtét vs. műtét 2-5 éves túlélésben túlélésben 3%-4%-os javulást eredményez a RT (nem szignifikáns) neoadjuváns RT nem javítja a túlélést szignifikánsan

Neoadjuváns kemoterápia Intergoup vizsgálat, Kelsen et al, NEJM, 1998 randomizált, fázis III, 467 beteg 3 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét R0 reszekciók, 2 éves túlélés és posztoperatív mortalitás vonatkozásában nincs szignifikáns különbség MRC vizsgálat, Lancet 2002 randomizált, fázis III, 802 beteg 2 ciklus 5-Fu/cisplatin+műtét vs. műtét R0 reszekció, 2 éves túlélés szignifikánsan jobb a neoadjuváns KT után posztoperatív mortalitásban nincs különbség De ! preoperatív staging, műtét technika nem volt standardizálva Cunningham et al, N Eng. J Med, 2006 fázis III vizsgálat, gastro-oesophagealis átmenet adenocc. ECF javítja a reszekabilitást, lokális kontrollt, betegségmentes túlélést

Neoadjuváns kemoterápia Urschel et al, AJS, 2002 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (1976 beteg) neoadjuváns KT+ műtét vs. műtét (nagyon eltérő protokollok) reszekciós arány rosszabb, R0 reszekciók aránya jobb a neoadjuváns KT-val lokális kontroll, túlélés vonatkozásában nincsen különbség preoperatív mortalitás 1,6%, nincs növekedés a posztoperatív mortalitásban Malthaner et al, Cochrane Database Syst Rev., 2006 11 randomizált vizsgálat meta-analízise (2019 beteg) reszekciós arány, R0 reszekciók aránya, lokális recidíva vonatkozásában nincsen különbség túlélésben kisfokú javulás, de csak 5 évtől szignifikáns toxicitás, preoperatív mortalitás kockázata nő neoadjuváns kemoterápia a kezeléshez kapcsolódó mortalitást növeli túlélésre gyakorolt hatása nem egyértelmű

Neoadjuváns radiokemoterápia randomizált fázis III vizsgálatok szövettan kezelés beteg szám pCR köve-tés (év) 3 éves túlélés szignifikáns javulás Le Price planocc. 5FU/cisplatin+20Gy műtét 41 45 10 - 1,3 19% 14% NS Urba planocc. és adenocc. 5FU/cisplatin/Vinb+45Gy műtét 50 28 - 5,6 32% 15% P=0,07 Bosset, EORTC cisplatin+37 Gy műtét 143 138 20 - 4,6 33% 36% Walsh adenocc. 5FU/cisplatin+40Gy műtét 58 55 22 - 1,5 32% 6% P=0,01 Burmeister planocc. és adenocc 5FU/cisplatin+35Gy műtét 128 128 15% -   medián túlélés 21 v 18 hónap

Neoadjuváns radiokemoterápia neoadjuváns RKT+műtét vs. műtét Fiorica et al., Gut, 2004 6 vizsgálat meta-analízise (764 beteg) downstaging, pCR signifikánsan javul 3 éves túlélés szignifikánsan jobb postoperatív mortalitást szignifikánsan nő adenocc. esetén jobb eredmények (csak 2 vizsgálatban) Urschel et al., AJS 2003 9 vizsgálat meta-analízise (1116 beteg) R0 resectiok, pCR javul 3 éves túlélés javul (konkurrens séma esetén szignifikáns) terápiához kapcsolt mortalitás aránya nő Kaklamanos et al, ASO 2003 11 vizsgálat meta-analízise (2311 beteg) 2 éves túlélés 6,4 %-kal javul, de nem szignifikáns kezelés okozta mortalitás 3,4% -kal emelkedik adenocc. és planocc között nincsen különbség Greer et al, Surgery 2005 6 vizsgálat meta-analízise túlélés javul de nem szignifikánsan neoadjuváns RKT után R0 resectio, pCR vonatkozásában javulás észlelhető, a túlélés javul, de a javulás mértéke kérdéses

Neoadjuváns radiokemoterápia+műtét vs. definitív radiokemoterápia Bedenne et al, ASCO 2002 randomizált, fázis III vizsgálat, 259 beteg 2 cilklus 5-FU/cisplatin+46 vagy 30 Gy/ 2 hét alatt, majd műtét 5-FU/CDDP+15-20Gy 2 éves túlélésben nincsen szignifikáns különbség Stahl et al., JCO 2005 randomizált, fázis III vizsgálat , 172 beteg 3 ciklus 5-FU/LV/etop./cisplatin, majd cisplatin/etop. + 40 Gy, majd műtét 25 Gy lokális kontroll szignifikánsan jobb a sebészi karon (82%-os R0 resectio) 3 éves túlélésben nincs eltérés a kezeléshez kapcsolódó mortalitás szignifikánsan magasabb volt a sebészi karon az indukciós kemoterápiára adott válasz befolyásolja a prognózist kemoterápiára nem reagálók estén 3 éves túlélés műtét nélkül 9%, műtéttel 18% csak a neoadjuváns kezelésre nem reagálókat érdemes műteni ?

Kezelési protokoll szekvenciális vagy konkurrens Urschel et al., AJS 2003 9 vizsgálat meta-analízis eltérő kemoterápiás protokollok és sugárdózis, szekvenciális és konkurrens sémák 3 éves túlélés javul RKT esetén (konkurrens séma esetén szignifikáns) Wong et al., Cochrane Review 2006 metaanalízis konkurrens RKT esetén lokális kontroll, DFS, túlélés szignifikáns javul szekvenciális kezelés esetén túlélési előny nem igazolódott konkurrens radiokemoterápia

Kezelési protokoll-sugárkezelés Dózis RTOG 9207 vizsgálat (Gaspar et al, Cancer 2000) és RTOG 9405 (Minsky et al. JCO 2002) nem operálható esetben 5-FU/CDDP+ 50 Gy külső RT, majd 3x5 Gy HDR brachyterápia vagy 20 Gy LDR brachyterápia 5-FU/CDDP+ 50,4 Gy vagy 64,8 Gy külső RT túlélésben, lokális kontrollban nincs javulás fistula képződés, mellékhatások aránya növekedett Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006 26 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise dózis emelésével pCR aránya növekszik Frakcionálás konvencionális : 1,8-2 Gy hypofrakcionálás: túlélésben előny nem bizonyított, 2 Gy feletti frakciók esetén több komplikáció (Fiorica et al., Gut, 2004 ) hyperfrakcinálás: 1,2 Gy b.i.d. , túlélésben, lokális kontrollban, mellékhatásokban nincs különbség (Urba et al JCO 2001, Lee et al., Anals of Oncology 2004) Optimális dózis pontosan nem ismert, konvencionális frakcionálás mellett 35-45 Gy összdózis ajánlott.

Kezelési protokoll-sugárkezelés kezelési céltérfogat: primer tumor + biztonsági zóna + nyirokrégiók (UH, CT: 50%-os biztonság a nycs. kimutatásában, PET: 15%-ban módosít) MV energiájú külső besugárzás CT alapú, 3D konformális besugárzás

Kezelési protokoll: Cisplatin és 5-FU tartalmú kemoterápiás kombinációk Geh et al, Radiotherapy and Oncology 2006 meta-analízis, 26 vizsgálat 1335 beteg (tervezett dózisok, nem a valójában leadott dózisok) cisplatin és 5-FU dózis emelése pCR előfordulási arányát javítja mitomycin-C nem javítja az eredményeket cisplatin dózisának emelése fokozza a mortalitást (Urba et al., JCO 2001) sugár kezelés alatt 2 ciklus Cisplatin/5-FU kemoterápia esetén kezelés okozta mortalitás nő (Burmeister et al., Lancet 2005)

Kezelési protokoll- új kemoterápiás szerek fázis I-II vizsgálatok indukciós paclitaxel/5-FU/CDDP majd 5-FU/CDDP+sugár (RTOG 0246 fázis II vizsgálat) docetaxel /cisplatin /folyamatos 5- FU + sugár (fázis II vizsgálat, Pasini) irinotecan/cisplatin+sugárkezelés oxaliplatin/5-FU+sugárkezelés oxaliplatin/ docetaxel/capecitabine+sugár fázis I/II (Barnes) VEGEF és EGFR inhibitorok konkurrensen adott 80-100 mg/m2 Cisplatin 1 napon és 4-5 napon át adott 5-FU (lehetőleg folyamatosan)

Mellékhatások, szövődmények kezelések mellékhatásairól hiányos, inkonzisztens adatok (Malthaner et al. BMC Medicine 2005, 8 neoadjuváns vizsgálat meta-analízise) grade 3-4 akut mellékhatások száma nő neoadjuváns RKT mellett: mucositis, oesophagitis , hányinger, hányás, fertőzés , hasmenés, pneumonitis, neutropenia, kreatinin szint emelkedés kezelés okozta mortalitást növekszik neodjuváns RKT után (Burmeister,Kakklamanos, Urschel) preoperatív mortalitás és postoperív mortalitást is (légzési elégtelenség, cardiovasculáris, anastomózis elégtelenség) dózis, protokoll hatása: magasabb sugár összdózis és frakciódózis mellett emelkedik a mellékhatások aránya (RTOG 9405 Minsky et al. JCO 2002) magasabb cisplatin dózisok, mellett a mortalitás nő (Bosset et al,1994) gyakori dózis módosítások (legtöbb meta-analízis a vizsgálatok tervezett dózisát veszi figyelembe)

Összefoglalás széles körben használt, standard kezelés legjobb pCR és R0 reszekció arány neoadjuváns radiokemoterápiával érhető el túlélésre gyakorolt hatás további vizsgálata szükséges mortalitás csökkentésére jól tolerálható protokoll használata javasolt: 35-45 Gy, 3D konformális besugárzás konkurrens cisplatin+5-FU kemoterápia új kemoterápiás szerek szerepének tisztázása szükséges