Betegségközpontú innováció: Perjeta és Kadcyla Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23., ROCHE szimpózium Dr. Révész János

ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB - SUPPORTATIO II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: -KINETIKAI FEJLESZTÉSEK - BIOSIMILARIS KÉSZÍTMÉNYEK III.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK: - DIMERIZÁCIÓ GÁTLÁS - TERÁPIÁS MAB ÁLTAL TARGETÁLT HATÓANYAGOK

A HER2 jelátvitel komplex MEK ERK PIP PDK1 HER2 AKT mTOR Proliferation and survival RAS SOS GRB2 A HER2 receptor különböző jelátviteli utakon keresztül vezet a daganatos sejt proliferációjáért

A trastuzumab szignifikánsan növeli mind a progresszióig eltelt időt, mind a teljes túlélést HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban

A túlélés növeléséhez vannak-e még kezelési lehetőségek? A betegek kb. 50%-ánál progresszió alakul ki a kezelési idő 1 évén belül még trastuzumab kezelés mellett is A túlélés növeléséhez vannak-e még kezelési lehetőségek? Marty et al. JCO 2005 Slamon et al. NEJM 2001 ? Kemoterápia Trastuzumab + kemoterápia

HER2-ellenes antitest terápia A jövő útjai HER2-ellenes antitest terápia Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 

A HER2 dimerizáció a tumor növekedését indukálja MEK ERK RAF RAS SOS GRB2 PIP PDK1 AKT mTOR HER3 HER2

HER2:HER3 dimerek indukálják a legerősebb mitogén szignálokat Homodimerek Heterodimerek HER1:HER2 HER1:HER3 HER4:HER4 HER1:HER4 HER3:HER3 HER2:HER3 HER2:HER2 HER2:HER4 HER1:HER1 HER3:HER4 The HER2–HER3 heterodimer is considered the most potent HER dimer pair with respect to strength of interaction, ligand-induced tyrosine phosphorylation and downstream signalling.1,2 References Tzahar E, Waterman H, Chen X, Levkowitz G, Karunagaran D, Lavi S, et al. A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287. Citri A, Skaria, KB, Yarden, Y. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and ErbB-3. Exp Cell Res 2003;284:54–65. Huang X, Gao L, Wang S, McManaman JL, Thor AD, Yang XH, et al. Heterodimerization of the growth factor receptors erbB2, erbB3 and insulin like growth factor-I receptor in breast cancer cells resistant to Herceptin. Cancer Res 2010;70:1204–1214. + + + + Szignációs aktivitás Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214.

Pertuzumab: a célzott tumorellenes terápiák egyik új osztályának – HER2 Dimerizációs Inhibítorok (HDI) – első tagja A HER2 dimerizáció gátlásával a pertuzumab a daganatsejtek proliferációjában és túlélésében kulcsfontosságú HER szignációs útvonalakat blokkolja1–4 A pertuzumab meggátolja a legaktívabb HER2:HER3 (és az egyéb HER2-tartalmú) receptorpárok létrejöttét1,5 HER2 HER3 Pertuzumab Dimerizációs domain Pertuzumab is the first in a new class of targeted anticancer agents — the HER2 dimerisation inhibitors.4 It is a humanised monoclonal antibody that binds to the dimerisation (receptor pairing) domain of HER2 – an extracellular region essential for HER activation and signalling.4 Pertuzumab’s mechanism of action, HER2 dimerisation inhibition, is unique compared with that of other HER-targeted therapies.4,6,7 By blocking the pairing of the most potent signalling HER dimer, HER2:HER3, pertuzumab affects key signalling pathways – including phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and AKT – which mediate cancer cell proliferation and survival in cancers such as breast cancer.1–4 As pertuzumab binds to HER2 at the extracellular level, it also activates immune effector functions such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).8 References Agus DB, Akita RW, Fox WD, Lewis GD, Higgins B, Pisacane PI, et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signalling inhibits breast and prostate tumour growth. Cancer Cell 2002;2:127–137. Baselga J. A new anti-ErbB2 strategy in the treatment of cancer: prevention of ligand-dependent ErbB2 receptor heterodimerization. Cancer Cell 2002;2:93–95. Citri A, Skaria, KB, Yarden, Y. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and ErbB-3. Exp Cell Res 2003;284:54–65. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, Leahy DJ, de Vos AM, Sliwkowski MX. Insights into ErbB signalling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 2004;5:317–328. Hughes JB, Berger C, Rødland MS, Hasmann M, Stang E, Madshus IH. Pertuzumab increases epidermal growth factor receptor down-regulation by counteracting epidermal growth factor receptor-ErbB2 heterodimerization. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, Stanley AM, Gabelli SB, Denney DW Jr, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003;421:756–760. Fendly BM, Winget M, Hudziak RM, Lipari MT, Napier MA, Ullrich A. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product. Cancer Res 1990;50:1550–1558. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, Bossenmaier B, Endl J, Hasmann M. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumour models. Cancer Res 2009;69:9330–9336. 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892

A pertuzumab és trastuzumab kombinációja erőteljesebben gátolja a HER2 jelátviteli utakat, mint az egyes hatóanyagok önmagukban adva MEK RAF SOS AKT mTOR

Pertuzumab + trastuzumab CLEROPATRA vizsgálat Placebo + trastuzumab PD n=406 Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva HER2+ mBC (N = 808) 1:1 Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* ≥6 ciklus ajánlva Stratifikáció: geográfiai régiók, előző kezelések (neo/adjuváns CT +/-) Adagolás q3w: − Pertuzumab/Placebo: 840 mg kezdő, 420 mg fenntartó − Trastuzumab: 8 mg/kg kezdő, 6 mg/kg fenntartó − Docetaxel: 75 mg/m2, eszkalálva 100 mg/m2-ig, ha tolerálható 75% of all patients discontinued docetaxel but continued to receive pertuzumab/placebo + trastuzumab treatment. * <6 ciklus megengedett elfogadhatatlan toxicitásig vagy PD-ig; >6 adható a vizsgáló mérlegelése alapján mBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

Elsődleges végpont: Függetlenül értékelt PFS 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ptz + T + D: median 18.5 hónap ∆ 6,1 hónap Pla + T + D: median 12.4 hónap Progression-free survival (%) HR = 0,62 95% CI 0,51‒0,75 p<0,0001 Definition of independently assessed PFS: PFS was defined as the time from randomization to - the first documented radiographic PD according to RECIST or - death from any cause, if within 18 weeks of the patient’s last tumor assessment by the IRF. 5 10 15 20 25 30 35 40 Hónapok n = 433 PFS esemény D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

Függetlenül értékelt PFS előre meghatározott alcsoportokban Pertuzumab előny Placebo előny n HR 95% CI Összes 808 0,63 0,52‒0,76 Előzetes (neo)adjuváns kemoterápia Nem Igen 432 0,63 0,49‒0,82 376 0,61 0,46‒0,81 Europa Észak-America Dél-America Ázsia 306 0,72 0,53‒0,97 135 0,51 0,31‒0,84 114 0,46 0,27‒0,78 253 0,68 0,48‒0,95 Régió <65 év ≥65 év <75 év ≥75 év 681 0,65 0,53‒0,80 127 0,52 0,31‒0,86 789 0,64 0,53‒0,78 19 0,55 0,12‒2,54 Korcsoport Fehér Fekete Ázsiai Egyéb 480 0,62 0,49‒0,80 30 0,64 0,23‒1,79 261 0,68 0,49‒0,95 37 0,39 0,13‒1,18 Faj This forest plot shows all prespecified subgroup analyses of the primary endpoint.  The treatment benefit was consistent across the subgroups, the only exception being in the subgroup of patients with non-visceral disease.   In particular there is clear treatment benefit in both hormone receptor negative and positive patients.   Visceralis betegség Nem-visceralis betegség 630 0,55 0,45‒0,68 178 0,96 0,61‒1,52 Betegség típus Pozitív Negatív Ismeretlen 388 0,72 0,55‒0,95 408 0,55 0,42‒0,72 12 ─ ER/PgR státusz IHC 3+ 721 0,60 0,49‒0,74 HER2 státusz FISH-pozitív 767 0,64 0,53‒0,78 0,2 0,4 0,6 1 2 ER, estrogen receptor; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridization; PgR, progesterone receptor; PFS, progression-free survival Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

Teljes túlélés: interim analízis Medián után követési idő: 19,3 hónap, n = 165 OS esemény 100 90 80 70 HR = 0.64* 95% CI 0.47‒0.88 p = 0.0053* 60 Teljes túlélés (%) 50 40 30 Ptz + T + D: 69 esemény 20 Pla + T + D: 96 esemény A preplanned interim analysis of OS was performed at the time of the primary analysis of PFS-IRF. The interim overall survival analysis did not cross the pre-specified O’Brien-Fleming stopping boundary (HR ≤0.603; p≤0.0012). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Idő (hónapok) n at risk Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2 Az interim OS elemzés nem érte el még az előre meghatározott O’Brien-Fleming leállítási határértéket (HR ≤0.603; p ≤0.0012) D, docetaxel; OS, teljes túlélés; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

Kardiális tolerabilitás Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Vizsgáló által értékelt szimptómás LVSD* 1,8% 1,0% Függetlenül elbírált szimptómás LVSD* LVEF csökkenés <50%-ra ÉS ≥10%-kal a kiindulási értékhez képest 6,6% 3,8% * LVSD - NYHA class III/IV LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

Grade ≥3 mellékhatások (incidencia ≥5%) Mellékhatás, n (%) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 407) Neutropenia 182 (45,8) 199 (48,9) Lázas neutropenia 30 (7,6) 56 (13,8) Leukopenia 58 (14,6) 50 (12,3) Hasmenés 20 (5,0) 32 (7,9) Of note, diarrhea mainly occurred during the period of concurrent docetaxel treatment. The use of growth factors was balanced between the two arms with10% of patients in the placebo arm and 13% of patients in the pertuzumab arm receiving CSF either as treatment for an event or prophylactically. From cycle 8 onwards the incidence of febrile neutropenia was similar in both arms. Incidence of febrile neutropenia by region: Region Placebo arm Pertuzumab arm Europe 8% 10% North America 3% 6% South America 4% 9% Asia 12% 26% Rash grade ≥3: Placebo arm Pertuzumab arm 5 (1.3%) 11 (2.7%) Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

Összegzés A CLEOPATRA elérte elsődleges végpontját és szignifikáns, klinikailag jelentős PFS előnyt igazolt (HR = 0,62) HER2+ mBC- ben Median PFS megnőtt 6,1 hónappal, 12,4-ről 18,5 hónapra A PFS javulás konzisztens volt a vizsgált alcsoportokban is A pertuzumab + trastuzumab + docetaxel kezelés fokozta a hasmenés, rash, mucosa gyulladás, lázas neutropenia és bőrszárazság előfordulását Ezek a mellékhatások elsődlegesen Gr 1/2 fokozatúak és jól kezelhetők voltak, mindamellett csak a docetaxel kezelés során fordultak elő A cardialis mellékhatások incidenciája nem emelkedett Ez az új rezsim megváltoztathatja a HER2+ mBC 1L kezelésének eddigi gyakorlatát Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.

HER2-pozitív mBC kezelése NCCN és AGO irányelvek a HER2-pozitív mBC pertuzumab kezelésére vonatkozóan NCCN Irányelvek v3.2012 AGO Irányelvek 2012 Update Elsővonalas kezelés Pertuzumab és Herceptin® + docetaxel (kategória 1) Pertuzumab és Herceptin® + paclitaxel (kategória 2) Másodvonalas kezelés Pertuzumab és Herceptin®, kombináció kemoterápiával vagy anélkül (vinorelbine vagy taxán) HER2-pozitív mBC kezelése Az új kombinációs terápia (pertuzumab és Herceptin® + docetaxel) a kezelési lehetőségek számát növeli A pertuzumab EMA törzskönyvezési engedélyének elbírálása folyamatban van References NCCN Guidelines® Breast Cancer v3.2012. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [Log in recquired]. Accessed 25 September 2012. Scharl A, Thomssen C, Harbeck N on behalf of the AGO Breast Committee. AGO Recommendations for diagnosis and Treatment of Patients with Early and Metastatic Breast Cancer: Update 2012. Breast Care 2012; 7: 322–335. AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (German Gynacological Oncology Group) 1. NCCN Guidelines® Breast Cancer v3.2012. 2. Scharl A, et al. Breast Care 2012; 7: 322–335

HER2-ellenes antitest terápia A jövő útjai ... HER2-ellenes antitest terápia Új indikáció: neoadjuváns Herceptin Új alkalmazás: szubkután Herceptin Új hatóanyag és hatásmechanizmus: Pertuzumab Új entitás és hatásmechanizmus: T-DM1 

DM1: Potens citotoxikus ágens - Maytenus serrata nevű, Etiópiában őshonos fából nyert hatóanyag A DM1 egy maytansinoid, az antimitotikus maytansine számos származékának egyike Maytansinoid-ok: 24-270x potensebb szerek, mint a paclitaxel 2-3 nagyságrenddel potensebbek, mint a doxorubicin A DM1 gátolja a mikrotubulusok kialakulását, ami apoptózishoz vezet Közvetlenül a mikrotubulusokhoz kötődve gátolja a polimerizációt, megállítja a sejtciklust és sejthalált okoz DM1 DM = derivative of maytansine

Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Hatásmechanizmus HER2 T-DM1 P Emtansine felszabadulása A mikrotubulus polimerizáció gátlása Lizoszóma Internalizáció Sejtmag Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

Példa a rendkívül ígéretes, fázis II-es vizsgálati eredményekből: Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC): Primary Results of a Randomized, Multicenter, Open-Label Phase II Study (TDM4450g/BO21976) SA Hurvitz,1 L Dirix,2 J Kocsis,3 L Gianni,4 MJ Lu,5 J Vinholes,6 C Song,7 B Tong,7 Y-W Chu,7 EA Perez8 1UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA; 2Sint-Augustinus Hospital, Antwerp, Belgium; 3Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 5Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA; 8Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA Hurvitz SA, et al. Abstract 5.001. ESMO 2011. 22 22

8 mg/kg kezdő dózis; 6 mg/kg q3w iv. Vizsgálati design Trastuzumab 8 mg/kg kezdő dózis; 6 mg/kg q3w iv. + Docetaxel 75 vagy 100 mg/m2 q3w iv. (n=70) Crossover a T-DM1-hez (lehetőség) PDa HER2-pozitív, rekurrens, lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus emlőrák (N=137) 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg q3w iv. (n=67) PDa TDM4450g study design Patient population : MBC patients with no prior 1st line treatment Patients were HER2+ by local testing but central HER2 testing was not required for enrollment Prospectively-designed central HER2 testing was performed for 61 patients in the trastuzumab + docetaxel arm and 61 patients in the T-DM1 arm. Straight forward study design to test the hypothesis of the ADC vs standard of care first line therapy with docetaxel and trastuzumab For the control arm, the investigators were given a choice of whether to use 75 mg/m2 docetaxel or 100 mg/m2 docetaxel (approximately 75% used 75 mg/2). Once assigned, no intrasubject dose escalation was allowed. Cross-over to T-DM1 was optional (27 patients crossed over from the trastuzumab + docetaxel group to receive T-DM1 as second line treatment) Patients continued on therapy until either PD or toxicity requiring change of therapy, as deemed necessary by investigator or per study guidelines Primary endpoint: PFS by investigator and Secondary Endpoints: OS, ORR, DOR, CBR and QOL by Fact B and TOI; OS and QOL data will not be presented here (OS data cut will be available early 2012; QOL data to be presented at a future congress) CBR, clinical benefit rate; DOR, duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR; overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; q3w, every 3 weeks; QOL, quality of life. Randomizált, fázis II, nemzetközi, nyílt vizsgálat Elsődleges végpontok: PFS (vizsgálók által értékelt) és biztonságosság Analízis alapja: a 2010 november 15-én rendelkezésre álló klinikai addatok (T-DM1 crossover előtt) Főbb másodlagos végpontok: OS, ORR, CBR és QoL aA kezelés progresszióig vagy nem akceptálható toxicitásig folyt. 23

PFS (a vizsgálók által értékelve) Median PFS, hónap Hazard ratio 95% CI P érték 9,2 14,2 0,594 0,364– 0,968 0,0353 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Trastuzumab + docetaxel (n=70) T-DM1 (n=67) PFS valószínűség Primary endpoint of PFS by investigator is presented here as shown with this Kaplan Meier curve for PFS Median PFS for T-DM1 was 14.2 months as compared to 9.2 months for control arm. PFS difference between T-DM1 and control arm was statistically significant with a HR of 0.594 and P-value of 0.0353 The following is for discussion in case of questions only: The early part of the curve probably is due to random chance and small sample size in the study; poor prognostic factors (such as higher tumor burden) might be a contributing factor. But, we won't find the answer from this study and we have to wait for confirmatory results. The T-DM1 and control arms separate at 6 months and although there is no statistically meaningful difference in the early part of the curve with too few events, a covariate analysis may be conducted to look for any possible explanations for the trend This will only be hypothesis-generating without conclusive data since there are too few numbers Possible hypotheses have been suggested by this data including: Is this secondary to docetaxel being stopped at 6 cycles? This is not supported by data since a significant number of patients had received more than 8 cycles of docetaxel at the data cut: 52 pts on docetaxel at Cycle 8 at data cut and 46 patients had 9 cycles of docetaxel, 31 patients had 12 cycles at data cut) Were there more patients in the T-DM1 arm that were not HER2-positive centrally confirmed among early progressors? Other biological risk factors imbalanced among early progressors? HER2-positive: 29/51 in trastuzumab + docetaxel arm vs 35/52 in T-DM1 arm HER2-normal: 7/9 in trastuzumab + docetaxel arm vs 5/9 in T-DM1 arm More dose reductions in T-DM1 arm early on? Tumor assessment occurred every 9 weeks This study is representative of “real world” practice by using investigator-assessed PFS CI, confidence interval; T, trastuzumab; D, docetaxel. 9,2 14,2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Hónap Veszélyeztetett betegek száma T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0 T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0

Mellékhatások összegzése Trastuzumab + docetaxel (n=66) n (%) T-DM1 (n=69) Bármely grade ≥3 AE 59 (89,4) 32 (46,4) A vizsgálati terápia bármely komponensének megszakításához vezető AE (bármely grade) 19 (28,8) 5 (7,2) Halálhoz vezető AE 1 (1,5)a 1 (1,4)b Súlyos AE (bármely grade) 17 (25,8) 13 (18,8) Clear differences were seen between study arms in terms of Grade 3 or greater AEs (89% for control arm vs. 46% for T-DM1) AEs led to treatment discontinuation more frequently in the control arm than T-DM1 arm Serious AEs were numerically more common in control arm Note that the discontinuation for AE any drug for control arm means that any treatment had to be stopped (docetaxel) due to AE. Therefore 28.8% is higher than the 5.7% seen in disposition slide because both docetaxel and trastuzumab were discontinued for those AEs. AEs leading to death (1 each on control and experimental T-DM1 arm were not attributed to study treatment by investigator ) Death on T-DM1: this is the event of sudden death occurred after one dose of T-DM1 due to medication error. However, this pt had episodes of syncope while on trastuzumab + docetaxel (prior to the dose of T-DM1) and the etiology of syncope was being investigated prior to the event (without conclusions). Death on trastuzumab + docetaxel: this pt had Grade 5 ACUTE cardiopumonary FAILURE; right before this reported event, pt experienced DVT, A-fib, and renal failure. Pt also had history of HTN, ISCHAEMIC HEART DISEASE, and aortic insufficiency. AE, adverse event Serious AEs = AEs that result in death, are life-threatening, require inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, result in persistent or significant disability/incapacity, or are congenital anomalies/birth defects a Kardiopulmonaris elégtelenség b Hirtelen halál AE: mellékhatások

EMILIA vizsgálat DESIGN HER2+ LABC vagy MBC (N=980) Előző taxán és trastuzumab Progresszió a metasztatikus terápia mellett vagy az adjuváns kezelést követő 6 hónapon belül T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD 1:1 Capecitabine 1000 mg/m2 per os bid, napok 1–14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day per os qd PD Stratifikációs tényezők: világ régió, a metasztatikus vagy a lokálisan előrehaladott betegségre kapott előző kemoterápiák száma, visceralis betegség Elsődleges végpontok: PFS független értékelése,OS és biztonságosság Másodlagos végpontok: a PFS vizsgálók általi értékelése, ORR, válasz időtartama, a tünetek progressziójáig eltelt idő

Progressziómentes túlélés független értékelése Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratifikált HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Progressziómentes túlélés aránya Idő (hónapok) 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 3 Cap + Lap T-DM1 A kockázatnak kitett betegek száma: Nem stratifikált HR=0.66 (P<0.0001).

A progressziómentes túlélés alcsoport elemzése Cap + Lap T-DM1 Kiindulási paraméterek T-DM1 jobb Cap + Lap jobb Total n Medián, hónaok Medián, hónapok HR (95% CI) Minden beteg 991 6.4 9.6 0.66 (0.56, 0.78) Régió US 270 5.7 8.5 0.70 (0.51, 0.98) Nyugat-Európa 317 6.4 10.9 0.56 (0.41, 0.74) Egyéb 404 6.9 9.6 0.73 (0.56, 0.94) Előző kemoterápiák száma MBC vagy nem reszekábilis LABC 0–1 609 6.7 10.3 0.68 (0.55, 0.85) >1 382 5.7 8.5 0.63 (0.49, 0.82) Betegség kiterjedése Visceralis 669 5.7 9.6 0.55 (0.45, 0.67) Nem visceralis 322 10.2 8.5 0.96 (0.71, 1.30) Hazard ratio 0.2 0.5 1 2 5

Teljes túlélés: 2. interim analízis (megerősítő) Medián (hónapok) Események száma Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 Stratifikált HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 Hatásossági leállítási határérték P=0.0037 vagy HR=0.727 1.0 85.2% 0.8 78.4% 64.7% 0.6 Túlélés 51.8% 0.4 0.2 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Idő (hónapok) 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 62 38 28 13 5 Cap + Lap T-DM1 No. at risk: Data cut-off 2012. Július 31.; Nem stratifikált HR=0.70 (P=0.0012).

ORR és DOR a mérhető betegséggel rendelkező betegek körében Objectív reszponziós arány (ORR) A válasz időtartama (DOR) Különbség: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P=0.0002 Medián, hónapok (95% CI) Cap + Lap 6.5 (5.5, 7.2) T-DM1 12.6 (8.4, 20.8) 1.0 43.6% 50 0.8 40 30.8% 0.6 A progressziómentesség aránya 30 Betegek, % 0.4 20 0.2 10 120/389 173/397 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Cap + Lap T-DM1 Idő (hónapok) Betegszám Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 9 8 3 3 1 1 T-DM1 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 8 2

Mellékhatások Grade ≥3, előfordulás: ≥2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Mellékhatások Minden grade, % Grade ≥3, % Hasmenés 79.7 20.7 23.3 1.6 Kéz-láb szindróma 58.0 16.4 1.2 0.0 Hányás 29.3 4.5 19.0 0.8 Neutropenia 8.6 4.3 5.9 2.0 Hypokalemia 4.1 2.2 Fáradtság 27.9 3.5 35.1 2.4 Nausea 44.7 2.5 39.2 Nyálkahártya gyulladás 19.1 2.3 6.7 0.2 Thrombocytopenia 28.0 12.9 AST emelkedése 9.4 22.4 ALT emelkedése 8.8 1.4 16.9 2.9 Aneamia 8.0 10.4 2.7 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

Kardiális diszfunkció Cap + Lap T-DM1 Kardiális diszfunkció AEs,a n (%) Minden grade Grade 3 (n=488) 15 (3.1) 2 (0.4) (n=490) 9 (1.8) 1 (0.2) Legalacsonyabb LVEF érték a kiindulást követően, n (%) ≥45% ≥40 to <45% <40% (n=461) 454 (98.5) 4 (0.9) 3 (0.7) (n=482) 476 (98.8) 3 (0.6) LVEF <50% és ≥15 pontos csökkenés a kiindulást követően, n (%) (n=445) 7 (1.6) (n=481) 8 (1.7) a csökkent ejekciós frakció, balkamra-diszfunkció; nem tartozik bele egyéb kardiális mellékhatás (myocardialis infarktus, pitvarfibrilláció)

Következtetések Az EMILIA vizsgálatban a T-DM1 elérte a vizsgálat célkitűzéseit: A PFS szignifikáns javulása Medián PFS: Cap + Lap 6,4 hónap; T-DM1 9,6 hónap HR=0.650; P<0.0001 Az OS szignifikáns javulása Medián OS: Cap + Lap 25,1 hónap; T-DM1 30,9 hónap HR=0,682; P=0,0006 A másodlagos végpontok szignifikáns javulása a T-DM1 kezelés mellett1 A T-DM1 kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezett, mint a Cap + Lap A T-DM1 jelentős kezelési lehetőség a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban 1Welslau et al. ESMO 2012, Poster 329P.

A jövő: T-DM1 és pertuzumab kombinációja MARIANNE MARIANNE: a T-DM1 és pertuzumab kombináció hatásosságának vizsgálata a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésére HER2-pozitív MBC Nincs előző kemoterápia (n = 1092) Trastuzumab + taxane T-DM1 + placebo T-DM1 + pertuzumab MARIANNE is active, but not recruiting Elsődleges végpontok: PFS, biztonságosság Másodlagos végpontok: ORR, OS, CBR, TTF, DoR www.clinicaltrials.gov. NCT01120184 TTF = time to treatment failure; DoR = duration of response