Az Emlőrák Gyógyításáért Alapítvány Dr. Nagykálnai Tamás Az Emlőrák Gyógyításáért Alapítvány találkozója 2008. December 12. Hotel Béke SAS Radisson Budapest

Statisztika Hazánkban 7.500 új beteg/év, 2.300 halálozás/év (6.3 beteg/nap) UK-ban 12.000 halál/év A gyakoriság 50%-al nőtt az utóbbi három évtizedben (népesség demográfiai változásai, környezeti tényezők, szűrés) Halálozás cca. 25%-al csökkent az USA-ban és az UK-ban.

Az emlőrák már régen ismert betegség 5000 év A legkorábbi feljegyzések az ősi Egyiptomból valók 8 emlőrákos (vagy fekélyes) betegséget közöltek Többségüket nem kezelték Egy esetet műtéttel és tüzes vassal kezeltek (kauterizáció) Ősi egyiptomi sebészeti műszerek Source of image: http://www.arabworldbooks.com/articles8b.htm MŰTÉT 3000 BC Arab World Books. 2000 3

A műtét mellett természetes anyagokat is gyakran használtak az 1500-as évektől A korai 1500-as évektől a műtét volt az emlőrák kezelési módja „Természetes orvosságok”: tej kecske trágya béka ólom lemezek stb. Mastectomia anaesthesia nélkül Need to locate image for permission use MŰTÉT 3000 BC 1500-as évek Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 4

Óriási haladás (pl. mikroszkópos pathológia) következett be az 1800-as években Műtétekhez bevezetésre került az általános anaesthesia W.C. Röntgen felfedezte a Röntgen-sugárzást Bevezetésre került a mikroszkópos pathológia1 Sir George Beatson felfedezte, hogy egyes emlőrákok hormon-érzékenyek (1896)2 Ösztrogén Sir George Beatson 1848–1933 Hormonális bevatkozások Beatson image came from: http://www.beatson.gla.ac.uk/about/history.html Oestrogen image came from: http://mekentosj.com/science/er/ MŰTÉT 3000 BC 1500-as évek 1800-as évek 1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 2. Beatson. Lancet 1896 5

Hormonális beavatkozás Évtizedekig Rtg-kezelés történt, majd az első sikeres Ra - tűzdelést 1937-ben alkalmazták 1937 Kaynes először közölte az emlőrák Rádium-tűzdelését Röntgen Rádium-ágyú Kobalt ágyú Elektrongyorsító Mansfield & Jewell. Radiology 1984 SUGÁRKEZELÉS Hormonális beavatkozás Radiotherapy image from: http://www.medscape.com/viewarticle/493434_2 Reference Harper et al. South Med J 2004; 97: 989-93 MŰTÉT 3000 BC 1500 1800 1937 Keynes. Ann Surg 1937 6

Hormonális beavatkozások Az 1950-es évektől a citotoxikus anyagok egyre nagyobb szerepet játszottak az emlőrák kezelésében 1950-es évek Kemoterápia Megkezdődött a rák gyógyszeres kezelésének korszaka, a „kemoterápia” Sugárkezelés Hormonális beavatkozások Photograph from: http://www.warf.ws/uploads/images/Link_in_lab_ca_1950_for_Web.jpg Chemical structure from: http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Tamoxifen.gif MŰTÉT 3000 BC 1500 1800 1937 1950-es évek Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 7

Hormonális beavatkozások 1997-től hozzáférhető az emlőrákos betegek első biológiai kezelése, a trastuzumab A trastuzumab ma már az adjuváns és áttétes esetek kezelési standardja HER+ emlőrákban Biológiai Kemoterápia Sugárterápia Hormonális beavatkozások Herceptin image taken from: http://www.herceptin.com/herceptin/professional/about/moa.jsp MŰTÉT 3000 BC 1500 1800 1937 1950 1997 Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 8

Hormonális beavatkozások 2007-ben az első anti-angiogén gyógyszer (bevacizumab=Avastin®) törzskönyvezésre került áttétes emlőrák 1. választású kezelésére Paclitaxel + Bevacizumab javasolt az mBC 1. választású kezelésére1 Avastin Biológiai Kemoterápia Sugárterápia Hormonális beavatkozások MŰTÉT 3000 BC 1500 1800 1937 1950 1997 2007 1. EMEA, 27th March 2007 9

Az emlőrákos folyamat: beavatkozási lehetőségek A progresszió egelőzése A kiújulás megelőzése Pre- Malignus állapotok LCIS 6.5% ADH 5.1% Magas kockázatú nők 1.7 % - 14% Non- Invasive Cancer DCIS 7.2% Tumor < 1cm 11.8% Korai St node neg 25.1% Korai St node pos 47.1% Késői Stádium Kiújulás, áttétek A klinikailag észlelhető emlőrák megelőzése Az ellenoldali emlőrák megelőzése ( 3.2%)

Megelőzés 1. Kerülendő kockázati faktorok Sok alkohol Rövid szoptatási időtartam Posztmenopauzális elhízás Exogén ösztrogén-bevitel (WHI, Million Women Study szerint az ösztrogén HRT 30%-al, az ösztrogén-progeszteron HRT 100%-al emelheti a kockázatot) Speciális diétás komponenseknek nincs igazolt szerepe Genetikus és környezeti tényezők együtthatását vizsgálják A megelőzés gyógyszeres lehetőségei Fokozott kockázatú betegeknek tamoxifen 5-8 évig 38%-al csökkenti az invázív emlőrákok számát. Hogy ez átlagos kockázatnál is így van-e? Raloxifen (STAR = 20.000 beteg) hasonló hatást mutat A gyakoriság csökken, de az emlőrákkal összefüggő mortalitás nem (mivel főleg a kedvezőbb HR+ esetek gyakorisága csökken) Az aromatázgátlók ilyen hatását most vizsgálják (IBIS II)

Megelőzés 2. A BRCA 1 és BRCA2 gének mutációjával született nőbetegeknél az emlőrák keletkezésének 80%-os a kockázata, de egyéb predisponáló gének kutatása is folyik 30 éves kor alatt kapott mellkasi sugárkezelés lényegesen növeli az emlőrák gyakoriságot (pl. Hodgkin) Preventív stratégiák: Tamoxifenről nem tudunk véleményt mondani, mivel kevés BRCA1/2 mutációs beteg volt a vizsgálatokban Bilaterális oophorectomia: amellett, hogy 85%-al csökkenti az ovárium-tumorok számát, 50%-al csökkenti az emlőrákok számát Bilaterális kockázatcsökkentő („profilaktikus”) masztektómia legalább 90%-al csökkenti a rizikót A génmutációs betegek kb. fele mindössze radiológiai szűrésre jár.

Szűrés Mammográfia A „Cochrane”-review szerint a mammográfiás szűrés 15%-al csökkenti a halálozást a diagnosztikus költségek 30%-os emelkedése árán. Kb. 2000 nőt kell 10 éven keresztül szűrni, hogy 1 emlőrákos halál megelőzhető legyen Ugyanezen 10 év alatt 10 rejtett („occult”) emlőrákot lehet kimutatni Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 2006(4):CD001877 Mások szerint nem ilyen rossz az eredmény: akár 35%-os halálozás-csökkenést is el lehet érni International Agency for Research on Cancer. IARC Handbook of cancer prevention. Vol 7. Breast cancer screening. Lyon, IARC, 2002. MRI (mágneses rezonancia) Szenzitivitása magasabb, különösen DCIS-ben Magas kockázatú betegeknél (BRCA1/2 vagy p53 mutáció) már 30 éves kortól javasolható. Jelentős költségek! Mortalitásra gyakorolt hatás nem ismert még.

Lokális kezelés A diagnózis hármas: klinikai, radiológiai, patológiai A stádium megállapításában az MR és a PET/CT segíthet Emlő-konzerváló műtét (BCS) a preferált lehetőség Kezdeti tumoroknál szentinel node biopszia szükséges a felesleges hónalji disszekciók elkerülésére Endoscóposan asszisztált műtét (emlő, hónalj): kevés adat Minimálisan invázív technikák: radiofrekvenciás, lézeres abláció, cryotherápia: kevés adat Onkoplasztikai műtét: kisebb tumoroknál, vagy DCIS-nél a bőr és a bimbó megtartásával, azonnali rekonstrukció. Számos lehetőség. Adjuváns radioterápia: BCS után 26%-ról 7%-ra csökkenti a helyi kiújulás gyakoriságát 3D konformális radioterápia Intraoperatív radioterápia Brachyterápia (tűzdelés, MammoSite)

Androgének Ösztrogének Perifériás konverzió (aromatáz enzim) Ösztrogén-termelés Gonadotrofinok (FSH + LH) ‘Zoladex’ Ösztrogének Ovárium Tamoxifen Hypophysis Mellékvese LHRH (hypothalamus) In premenopausal women, Zoladex suppresses ovarian production of oestrogen and so reduces serum oestrogen to postmenopausal levels. As a result, aromatase activity in peripheral tissues becomes the predominant source of oestrogen. The combination of Zoladex with an AI such as anastrozole may therefore exploit the induced postmenopausal status and produce a further therapeutic reduction in oestrogen levels. Alternatively, combination of Zoladex and tamoxifen provides a combined oestrogen blockade by preventing synthesis and by blocking the ER directly. A number of clinical studies have examined the potential of combining AIs and other endocrine agents with Zoladex (1,2,3). References Cheung KL, Forward D, Jackson L, et al. Combined use of goserelin (‘Zoladex’) and anastrozole (‘Arimidex’) as second-line endocrine therapy in premenopausal women with advanced breast cancer – a study of its clinical and endocrine effects. Eur J Cancer 2001; 37: 8, Abst O22. Dowsett M, Doody D, Miall S, et al. Vorozole results in greater oestrogen suppression than formestane in postmenopausal women and when added to goserelin in premenopausal women with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999; 56: 25-34. Jakesz R, Gnant M, Hausmaninger H, et al. Combination of goserelin and tamoxifen is more effective than CMF in premenopausal patients with hormone-responsive tumors in a multicenter trial of the Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG). Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25 (Abst 2). Androgének Ösztrogének ACTH Anastrozole Perifériás konverzió (aromatáz enzim) ACTH = adrenocorticotrophic hormone; FSH = follicle-stimulating hormone; LH = luteinising hormone; LHRH = LH-releasing hormone

Adjuváns hormonkezelés Az emlőrákok 70%-a receptor-pozitív Ezekben az esetekben a tamoxifen 40%-al csökkenti a kiújulás kockázatát és 31%-al az emlőrákos halálozás kockázatát Az aromatáz-gátlók további RELATÍV 13-40 %-al csökkentik a betegségmentes túlélést A korai emlőrák adjuváns endokrin kezelésének mindenképpen tartalmaznia KELL egy aromatáz-gátlót Mellékhatások különböznek: TAM (méh, thrombózis), AI-k (mozgásszervi, csont)

Plazma ösztradiol szintek (pmol/L) A plazma ösztradiol szintjeinek változásai a különféle ösztrogén-deprivációk során ? Fulvestrant 1st/2nd gen AIs 3rd gen AIs OvX/GnRHa Premeno Postmeno 1000 100 10 1 Plazma ösztradiol szintek (pmol/L)

Adjuváns kemoterápia Régebben: CMF (Bonadonna) 1980-as évek végétől: anthracyclin-tartalmú kezelések: FAC, FEC, AC, EC, stb. A fiatal betegeknél 38%-al, idősebbeknél 20%-al csökkentették az emlőrákos halálozást. A taxánok további RELATÍV 15%-al csökkentik a kockázatot Célzott kezelések tovább javítanak (anti-HER2: RELATÍV 35-52%, azaz ABSZOLÚT 2.7%) Nehéz kiválasztani azt a csoportot, akiknél NEM szükséges a kemoterápia (kicsi a haszon) Genetikai előrejelzés (Oncotype DX, MammaPrint)

Áttétes emlőrák kezelése Áttétes, előrehaladt emlőrák átlagos várható élettartama 30 éve: 12 hónap, jelenleg: 50 hónap. Krónikus lefolyású betegség Kemoterápiák/endokrin terápiák sorozata szekvenciálisan Új gyógyszerek (biszfoszfonátok, gemcitabin, capecitabin, bevacizumab, lapatinib, stb.)

A szkeletális történések súlyos fenyegetést jelentenek Törés, fájdalom, hyperkalcaemia, idegsérülés (gerinc-velő kompresszió), műtét, sugárkezelés, leromlás, önállóság-vesztés, stb.

VEGF-gátló kezelés (Avastin) hármas hatása KORAI HATÁSOK 1 2 Fennmaradó daganatos erek normalizálása5-8 Meglévő daganatos érrendszer regressziója1-7 TARTÓS HATÁS Érújdonképződés gátlása1,2,9,10 3 A VEGF-gátló kezelés több ponton hat a daganatos érrendszerre. Vannak korai hatások, úgy mint a meglévő daganatos érrendszer regressziója1-7 és a fennmaradó dagatos erek normalizálása.5-8 A harmadik VEGF-gátló hatás, az ér újdonképződés gátlása1,2,9,10—inkább sorolható a kezelés tartós hatása közé, mert ez a hatás hozzájárul a tartós alkalmazás során nyert klinikai eredményekhez. Referencia: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797. Referencia: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340. 4. Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64:3731-3736. 5. Jain RK. Nat Med. 2001;7:987-989. 6. Jain RK. Science. 2005;307:58-62. 7. Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60:5565-5570. 8. Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 9. Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65:671-680. 10. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.

Avastin® terápia hatása a daganatos érrendszerre Normális Abnormális „Normalizált” Csökkenti szövetek közti nyomást Növeli a kemoterápiás szerek daganatba jutását A normalizált érszerkezetben az endotelsejtek közti hézagok beszűkülésével megszűnik a plazmafehérjék érpályán kívülre történő áramlása, így csökken a szövetek közti nyomás, melynek van egy nagyon kedvező eredménye, miszerint az Avastin hatására nő a kemoterápiás szerek daganatba történő jutása is. Adapted from Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7 Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731–6

Jövő: Géntérkép minden egyes betegről és daganatáról Fig 1. Genes regulated by estrogen and/or GATA3 in vitro are present in the primary tumor luminal epithelial/estrogen receptor-positive (ER+) gene cluster Jövő: Géntérkép minden egyes betegről és daganatáról Oh, D. S. et al. J Clin Oncol; 24:1656-1664 2006

Békés, Boldog Karácsonyi Ünnepeket Köszönöm a figyelmet! Békés, Boldog Karácsonyi Ünnepeket kívánok az Alapítvány nevében