Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás 2012. október 6.

A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok A gyógyszer bejutása a szervezetbe A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához - felszabadulás a gyógyszerformából - felszívódás, eloszlás 3. Kötődés a célmolekulához A hatóanyag eltávolítása a szervezetből (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.

Felszívódás, eloszlás Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők (biológiai és fizikai-kémiai tényezők): pH felszívódásban részt vevő felület nagysága a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire. MEMBRÁNPENETRÁCIÓ

Membrán felépítése e ~ 34 e ~ 40-50 e ~ 20-25 e ~ 2 vizes fázis e =78

Legfontosabb membránalkotó molekulák: foszfolipidek glikolipidek szfingomielin koleszterin

Az abszorpció mechanizmusa passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris  aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) karrier molekulák (facilitált diffúzió endocitózis, exocitózis ionpártranszport)

Gyógyszerszerűség (drug-likeness) „Lipinski-féle 5-ös szabály” Rossz abszorpció várható, ha: ► Mw > 500 Da ► ClogP > 5 ► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH) ► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O) kivéve: aktív transzport esetén

A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logS) ionizáció (pKa, logK) lipofilitás (logP) permeábilitás (logPe) orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton

Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok) Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs) Protonálódási állandó logaritmusa (logK) SAVAK: AH H+ + A- Ka = [A-] [H+] [AH] pKa = pH + log [AH] [A-] BÁZISOK: BH+ H+ + B pKa = pH + log [BH+] [B] Ka = [B] [H+] [BH+]

Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pKa: 3-5 (2-7) Fenolcsoport pKa: 9-11 Szulfonamid pKa: 9-10 Alifás primer, szekunder vagy tercier amin pKa: 8-10 Aromás primer amin pKa: 2-5

Ionizációra képes gyógyszerek aránya ~ 75 % bázikus funkciós csoportot, ~ 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz ~ 5 % semleges (nemionizálható) World Drug Index: 51596 gyógyszerből 32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)

A World Drug Index ionizálható gyógyszereinek típusai

pKa érték jelentősége Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági állapotban van különböző pH értékeknél Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B) Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+) Ismerete nélkülözhetetlen: analitikai feladatokban (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) technológiai kérdéseknél (pl: injekciós oldat készítése)

A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) duodenum (patkóbél) 0,09 m2 ileum (csípőbél) 60 m2 colon (vastagbél) 0,25 m2 gyomor 0,11 m2 máj hasnyálmirigy pH (étkezés után) 5,00 (0,1 óra) 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra) 6,5 8,0 (étkezés előtt) 1,7 (1,4-2,1) 4,6 (2,4-6,8) 6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0) 5,0-8,0 jejunum (éhbél) A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3- és emésztőenzimek) A) B)

Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: Vegyület pKa Nemionizált forma aránya pH = 7,4-en Barbitursav ~ 4 ~0 % Barbitál 7,90 ~ 75 % Hexobarbitál 8,30 ~ 90 % Fenobarbitál 7,49 ~ 50 % Tiopentál 7,30 ~ 45 % A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.

Makroállandó, mikroállandó Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport) pKa1: 8,32 pKa2: 9,38

Példa Nitrazepám pKa1: 3,0 pKa2: 10,4 széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen kedvező transzport felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, agyi penetrációjuk gyors

Lipofilitás anyagi tulajdonság: milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok

A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal Nernst: híg oldatban: terminológia: P valódi megoszlási hányados D (Papp) látszólagos megoszlási hányados pl. gyenge sav: HA logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)

A lipofilitás-pH profil

A lipofilitás-pH profil

Miért oktanol/víz rendszerben mérünk? jó prediktora a biológiai megoszlásnak sajátos tulajdonságai: 13,5 Å D: 10,34 2,36 M vizet old szerkezettel rendelkezik

logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa  miért ért el gyors sikert? ● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető ● abszolút érték, jól összehasonlítható

A gyógyszerek logP értéke … … -2 2 4 6 8 gyógyszerek 90% aszkorbinsav logP: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik metilhomatropin-bromid logP: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba klórpromazin logP: 5,34 jól felszívódik amiodaron logP: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap

Az orális felszívódás és a logP összefüggése Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)

A pH-megoszlás hipotézis Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofil molekulák számára akadálytalan B + H+ = BH+ HA = A- + H+ nemionizált forma ionizált forma logP logD logPe nem / kevéssé permeábilis permeábilis Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)

Példa I. Benzokain, prokain pKa: 2,5 logP: 1,89 pKa1: 2,5 pKa2: 8,9 logP: 1,92 a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen

Példa II. Paracetamol pKa: 9,63 logP: 0,31 gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik

logP meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére „Kritikus kvartett” használata: logP oldószere membrán típusa oktanol / víz alkán /víz kloroform / víz PGDP / víz amfiprotikus inert (nincs H-donor, H-akceptor) főként H-donor főként H-akceptor

logP meghatározása egyéb rendszerekben II. Anizotrop rendszerek használata: Liposzóma/víz megoszlás (logPmem) foszfolipidek + additívek (PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…) Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős! Immobilizált mesterséges membránok (IAM)

A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását Vér-agy gáton történő penetráció: Passzív diffúzió Transzporter molekulák által mediált átjutás (aktív transzport): a) receptor-mediált transzport b) aktív efflux transzport c) karrier-mediált transzport

Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 ● logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál ●  logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora

Példa metilhomatropin klórpromazin pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67 logP: -1,68 a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe

Köszönöm a figyelmet!