Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdései Ablonczy László GOKI

Pulmonalis hypertonia WHO Venice 2003 1. csoport – PAH – pulmonalis artériás hypertonia - idiopathiás (iPAH) - örökletes/familiaris (fPAH) (BMPR2,ALKI, ismeretlen - 2008) - társult (aPAH) a. kötőszöveti megbetegedés (scleroderma, stb.) b. congenitalis szisztemo-pulmonalis shunt c. HIV d. portalis hypertensio e. drug és toxin f. egyéb (schistosomiasis, krónikus hemolytikus anaemia- 2008) - tüdővénás vagy capillaris megbetegedéshez társult - PPHN (újszülöttkori) 2. csoport – Balszívfél betegséghez társult (szisztoles/diasztoles diszfunkció - 2008) 3. csoport – Tüdőbetegséghez (COPD is) és/vagy hypoxémiához társult 4. csoport – Krónikus thrombo-embolia szövődményeként létrejött 5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)

Hemodinamikai definíció - PH Definíció Jellemző Csoport PH mean PAP>25 Hgmm Mind Pre-capillaris PH mean PAP>15 Hgmm 1., 3., 4., 5. PCW<15 Hgmm CO csökkent/normal Post-capillaris mean PAP>25 Hgmm 2. PCW>15 Hgmm CO csökkent /normal Passzív TPG<12 Hgmm Reaktiv TPG>12 Hgmm

Anatómiai-Pathofiziológiai beosztás – Shunt okozta PAH (2003) 1 Type 1.1 Simple pre-tricuspid shunts (ASD, non-obstruktiv TVT) 1.2 Simple post-tricuspid shunts (VSD, PDA) 1.3 Combined shunts 1.4 Complex congenital heart disease (CAVD, Truncus, UVSZ, TGA+VSD vagy PDA) 2 Dimension (specify for each defect if >1 congenital heart defect) 2.1 Hemodynamic (specify Qp/Qs) – restrictiv/non-restrictiv (gradient) 2.2 Anatomic 2.2.1 Small to moderate (ASD 2.0 cm and VSD 1.0 cm) 2.2.2 Large (ASD >2.0 cm and VSD >1.0 cm) 3 Direction of shunt (L-R, R-L, bidirectional) 4 Associated cardiac and extracardiac abnormalities 5 Repair status – unoperated, palliated, repaired

Klinikai beosztás – Shunt okozta PAH (2003) Eisenmenger syndrome Large defects, severe increase in PVR and a reversed (pulmonary-to-systemic) or bidirectional shunt; cyanosis, erythrocytosis, and multiple organ involvement are present PAH associated with systemic-to-pulmonary shunts Moderate to large defects; PVR is mildly to moderately increased, systemic-to-pulmonary shunt is still prevalent, and no cyanosis is present at rest PAH with small defects Small defects (usually VSD <1 cm and ASD <2 cm of effective diameter); clinical picture is very similar to idiopathic PAH PAH after corrective cardiac surgery CHD has been corrected, but PAH is still present immediately after surgery or recurs several months/ years after surgery in the absence of significant residual lesions

PAH funkcionalis klasszifikáció WHO Class I - Fizikai aktivitás nem korlátozott. Hétköznapi, megszokott fizikai aktivitás nem okoz légzészavart, fáradékonyságot vagy mellkasi fájdalmat WHO Class II - Enyhe korlátozottság a fizikai aktivitásban. Nyugalomban panasz nincs, de megszokott fizikai aktivitás során fenti tünetek jelentkeznek. WHO Class III - Jelentős fizikai korlátozottság. Nyugalomban panasz nincs, de enyhe fizikai aktivitás során is a fenti tünetek jelentkeznek. WHO Class IV - Manifeszt jobbszívfél elégtelenség tünetei, fenti tünetek nyugalomban is

Pathogenesis - PH Környezeti hatások Modifikáló gének C.A.Toher, Park Nicollet Heart Center at Methodist Hospital

Gaine, Lancet 1998;352:719-25

Pathomechanizmus/kezelési modell Plazma és tüdőszövet endothelin szint↑ Vazokonstrikció, fibrosis, hypertrophia, Csökkent NO synthase expresszió Vazokonstrikció és sejt proliferáció Csökkent prostacyclin szint a pulmonalis erekben Giaid N Eng J Med. 1993;328:1732-39 McLaughlin Circulation.2006;114:1417-1431

Diagnosztikus schema - PH Nincs Van Nem Igen Nem Igen Nem Igen Nem Igen Nem Igen McGoon, Chest, 2004; 126:14S-34S

Echo szerepe - RVDD, TAPSE, BEI

PAH evidence-based terápiás algoritmus Evidencia szint WHO Class II WHO Class III WHO Class IV A bosentan/ ambrisentan, sildenafil bosentan/ ambrisentan, iv/inhalativ prostacyclin, sildenafil Iv prostacyclin B tadalifil tadalafil, treprostinil sc. Inh. prostacyclin Barst, J Am Coll Cardiol. 2009;54 (suppl):S78-S84

Cél orientált kombinációs terápia Terápiás cél nem valósult meg Hoeper, Eur Respir J. 2005 Nov 26(5):858-63

PAH – régi és új kezelési irányok NO-, Prostacyclin-, Endothelin pathway Tumor-like pathway Grimminger, Adv Exp Med Biol. 2010;661:435-46 Sakao, Int J Cardiol. 2011 Feb 17;147(1):4-12

Esetbemutatás 1. Családi anamnézis: familiaris PAH, testvére iPAH miatt exitált Anamnézis: 2 éves korban (1999) baleset kapcsán diagnosztizálták betegségét, panasz nincs 2002 - GOKI: echo: szupraszisztémás jk nyomás, jk dilatáció (hemodinamikai vizsgálat - Debrecen) – ltx? 2004 - echo: Jk dilatáció, jó jk funkció, hemodinamika: mean PAP: 130 (!!!) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:25 WU!! Specifikus th: sildenafil study 2004

Follow up 2004-2010 - 6 év sildenafil kezelés – stabil klinikai állapot 2010 - 12 éves korban fáradékonyság fokozódása, hypotonia, kezdődő kachexia, echo: RVDD:34 mm TAPSE:18 mm, TI grad 190 Hgmm → kombinációs terápia (sildenafil-bosentan) Kombinációs terápia – átmeneti javulás, étvágya jobb, de fáradékony, 6-MWT:420 m!! 2010.12 – Alacsony perctérfogat syndroma, mellkasi fájdalom, szédülés, fáradékonyság – Ltx bizottság →ltx javasolt – kivizsgálás 6 hónap (2011. 06. – aktiválás a várólistán - ET normál lista) 2011.10. – terhelésre cyanosis, fáradékonyság igen kifejezett – sc.Treptostinil indul, HU lista (ET) → 2 héten belül ltx

Terápia módosítás Monoterápia → Kombinációs terápia (szekvenciális kezelés) - 6-MWT progresszív romlása??? - klinikai tünetek fokozódása (fáradékonyság, mellkasi diszkomfort, synkope) – WHO III - echo (?) – TI, RVDD↑, SV, CO↓ Parenteralis prostanoid szükségessége - keringési elégtelenség – perifériás ödéma, synkope, hepatomegalia – WHO IV - listázás - ltx

AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS: By Year of Transplant ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 ISHLT

DIAGNOSIS IN PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS BY YEAR OF TRANSPLANT Age: 12-17 Years ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 ISHLT

LUNG TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Recipient Age Group (Transplants: January 1990 - June 2009) Survival was calculated using the Kaplan-Meier method, which incorporates information from all transplants for whom any follow-up has been provided. Since many patients are still alive and some patients have been lost to follow- up, the survival rates are estimates rather than exact rates because the time of death is not known for all patients. The half-life is the estimated time point at which 50% of all of the recipients have died. Survival rates were compared using the log-rank test statistic. ISHLT ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132

Esetismertetés 1. - Tüdőtranszplantáció Szövődményes postoperativ szak – vérzés miatt ismételt ismételt reoperáció, veseelégtelenség, kachexia, femoralis thrombosis 6 hónappal az ltx után csaknem folyamatos hospitalizáció után súlyos confluáló pneumónia – exit Kérdések: - túl késői listázás? - korai (up-front) kombinációs terápia? - parenteralis prostanoid korábban?

Esetbemutatás 2. Családi anamnézis: negativ Anamnézis: lényeges betegség nincs, 9 éves korban 3 hónapja tartó fáradékonyság után cyanosissal járó rosszullét, echo: PAH → GOKI felvétel Kivizsgálás: echo: súlyos jk diszfunkció és dilatáció (RVDD:44 mm, TAPSE:14 mm, CI:2.0l/min/m2), hemodinamika: PAP: 151/76 ((103)) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:42 WU, CT:neg Kezelés: milrinone, iv. vízhajtó (WHO IV→WHO II-III) Specifikus th: ambrisentan study 2012.06.

Follow up 3 hónap ambrisentan kezelés -– relativ stabil klinikai állapot után (WHO II-III) ismételt dekompenzáció+cyanosis (FoA) Hármas terápia – iv. iloprost + ambrisentan + sildenafil (+milrinone, iv. vízhajtó) – átmeneti enyhe javulás, hepatomegalia csökken, ödéma megszűnik, de WHO IV marad Terv – Potts shunt, de hirtelen akut dekompenzáció és exit Kérdések: - up-front kombináció? - primer parenteralis prostenoid terápia? - azonnali listázás (ltx) vagy Potts?

Összefoglalás PH okai különösen gyermekkorban igen szerteágazóak A shunt nélküli, különösen a primer forma specifikus kezelés ellenére is progressziv PAH biztonsággal kezelhető specifikus terápiával, mely döntően klinikai vizsgálat vagy off-label kezelésként, egyedi támogatással hozzáférhető A kezelés irányításában a funkcionális stádium az irányadó Hármas kombináció vagy iv./sc. prostanoid monoterápia WHO IV stádiumban javasolt (sc. prostanoid kezelés szélesebb körű hazai alkalmazása lenne indokolt) Gyógyszeres terápia eredménytelensége esetén tüdőtranszplantáció az egyetlen opció