Mellékhatások azonosítása a klinikai gyógyszerfejlesztés során Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék Semmelweis Egyetem Budapest Email: kerfro@pharma.sote.hu

Klinikai farmakológia (KF) helye az orvostudományban Betegellátás Bizonyítékon alapuló gyógyszerkezelés Összehasonlító klinikai vizsgálatok Próbálkozás Kezelés eredménye: haszon/rizikó + Farmakológiai alapú gy. kezelés Kórtani ismeretek Betegségmodellek Preklinikai FD és FK mérések Toxikológia + + Klinikai farmakológia KF alapú gyógyszerkezelés Humán FD és FK mérések * FD=farmakodinámia; FK=farmakokinetika

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA Klinikai kisérlet Bizonyíték Egyedi terápia R Különböző kezelések Bizonyíték alapú gyógyszerterápia

Gyógyszerminőség összetevői Terápiás minőség Farmakológiai hatások Farmakokinetikai viselkedés Biológiai hasznosíthatóság Gyógyszerek biológiai tulajdonságai és gyógyszerészeti minősége Kiszerelés minősége In vitro hatóanyag felszabadulás Kiszerelésenként azonos összetétel, ható- és vivőanyag tartalom

Mellékhatás-jelentés Gyógyszerek életútja S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Követő gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés

Nemkívánatos események (NE) Meghatározások Nemkívánatos esemény (NE), (adverse event): azon fizikai és pszichés tünetek, melyeknek összefüggése a vizsgált gyógyszerrel nem bizonyított. Ide sorolják a túladagolással kapcsolatos eseményeket is Nemkívánatos reakció (NR) (adverse reaction): az összefüggés bizonyított. Kizárólag az engedélyezett dózistartományban észlelt eseményekre vonatkozik Mellékhatás: az orvosi gyakorlatban elterjedt pontatlan kifejezés, mely mindkét fogalmat fedi NE NR

Súlyos nemkívánatos esemény (NE) (Serious Adverse Event, SAE) A nemkívánatos esemény, vagy reakció súlyos (serious) minősítése arra utal, hogy az esemény idején a vizsgálati alany halálos veszedelemben, életveszélyes állapotban volt A minősítés nem olyan eseményre utal, amely ha súlyosbodik, feltételezhetően halálhoz vezethetett volna Severity (súlyos, erős): a mellékhatások intenzitási skálájában használatos kifejezés, függetlenül attól, hogy a mellékhatás életveszélyes-e, vagy sem (Megfelelő elkülönítő, magyar kifejezés nem ismert!)

Nemkívánatos események (NE) jelentése Súlyos NE-k ismérvei halál életveszélyes (közvetlen életveszély áll fenn) kórházi ellátást vagy annak meghosszabbítását igényli huzamosan fennmaradó vagy szignifikáns alkalmatlanságot okoz végleges pathológiai vagy funkcionális károsodást okoz, vagy ezek elhárítása orvosi beavatkozást igényel új rosszindulatú tumor megjelenése congenitális anomália vagy születési ártalom túladagolás

Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR) Ismert (súlyos) mellékhatás (Suspected Adverse Reaction): a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása esetén bekövetkező kedvezőtlen és nem kívánt reakció, amely összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel Nem várt mellékhatás (Unexpected adverse reaction): olyan mellékhatás, amely jellegében, kimenetelében vagy súlyosságát tekintve eltér a korábban leírt nemkivánatos reakcióktól még nem törzskönyvezett vizsgálati készítmény esetén a vizsgálók részére összeállított ismertetőben (Investigator’s Brochure) már törzskönyvezett készítmény esetén az alkalmazási előírásban leírt mellékhatástól

Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975. Biztos: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge), illetve a reakció újra jelentkezésével az adagolás ismétlését követően (rechallenge)

Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975. Valószínű: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának bizonyítható az adagolás befejezését követő hatáscsökkenéssel (dechallenge) és nem magyarázható meg kielégítően a beteg klinikai állapotával

Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975. Lehetséges: olyan reakció, mely reális időbeni összefüggésben követi a gyógyszer beadását, midőn ismereteink szerint hatásos gyógyszerszint feltételezhető a szervezetben megfelel a gyógyszer ismert hatástípusának de következhet a beteg klinikai állapotából, illetve, melyet a párhuzamosan végzett egyéb kezelések is okozhatnak Kétséges: bármely reakció, mely nem elégíti ki a fenti követelményeket

Mellékhatások okozati értékelése Idő Egyéb ok De-challenge Elvonás Re-challenge Új adagolás Biztos + - Valószínű ? Lehetséges Valószínűtlen Feltételes* Értékelhetetlen Elégtelen információ *Szignál: új, eddig ismeretlen mellékhatásra utaló megfigyelés, információ

Irányelvek a nemkívánatos események (NE-k) értékeléséhez Karch és Lasagna: JAMA, 234: No 12, 1975. A Karch és Lasagna kritériumok kiválóak akut toxicitások megítéléséhez, de nem nyújtanak kielégítő támpontot késői mellék-hatások ok-okozati összefüggéseinek kiderítéséhez

Classification of ARs (Edwards & Aronson. Lancet. 2000;356: 1255-59)

Farmakovigilancia Mindazon tevékenységek összessége (jogalkotó, gyógyszerügyi hatóság, forgalombahozatali engedély jogosultja, egészségügyi dolgozók részéről), amely a biztonságosabb gyógyszeralkalmazást célozza. Cél felismerés, megelőzés a populáció védelme a mellékhatásoktól a betegek leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelése individualizált kezelés

Farmakovigilancia nemzetközi rendszerének kialakulása 1967: WHO, nemzetközi mellékhatás monitorozás rendszerének létrehozása 1978: Uppsala Monitoring Centre 1995: EMEA (European Medicine Evaluation Agency)

Módosított jogszabályok REGULATION (EU) No 1235/2010 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products 1235/2010/EU rendelet, amely a 726/2004/EK (CAP, EMA) és 1394/2007/EK (fejlett terápia) rendeleteket módosítja → közvetlenül hatályos, átültetést nem igényel Életbe lépett: 2011. január 1. Hatályos: 2012. július 2-től Hazai jogalkotás: nem kell új jogszabályt alkotni, csak alkalmazni.

Farmakovigilancia direktiva DIRECTIVE 2010/84/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use AZ EURÓPAI PARLAMENT ÉS A TANÁCS 2010/84/EU IRÁNYELVE (2010. december 15.) az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek a farmakovigilancia tekintetében történő módosításáról Életbe lépett: 2011. január 20; Hatályos: 2012. július 21. Hazai jogalkotás: jogalkotást igényel, átültető szabályokat kell alkotni → 18 hó

Farmakovigilancia direktiva Farmakovigilancia rendszer szükségessége: forgalomba hozott gyógyszerek mellékhatásainak megelőzése,felismerése és felmérése érdekében, mivel a gyógyszerek teljes biztonságossági profilja csak azután válik ismertté, hogy forgalomba hozták azokat. Mellékhatás meghatározása: ne csak a gyógyszerek szokásos adagolása mellett, engedélyezett alkalmazásából eredő, hanem a gyógyszerelési hibákból, valamint a forgalombahozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatásai is beletartozzanak, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést is. Gyógyszermellékhatás gyanúja elegendő ok a bejelentésre: „feltételezett mellékhatás” kifejezés alkalmazása

Good Vigilance Practice GVP-modulok MODULE I Farmakovigilancia rendszer és minőségügyi rendszere MODULE II Farmakovigilancia rendszerek törzsdokumentációja MODULE III Farmakovigilancia inspekciók MODULE IV Auditok MODULE V Kockázatkezelési rendszerek MODULE VI Egyedi mellékhatások kezelése és jelentése MODULE VII Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések MODULE VIII Engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat MODULE IX Engedélyezés utáni gyógyszerhatékonysági vizsgálat MODULE X Signal detekció és információ kezelés MODULE XI Folyamatos előny-kockázat értékelés, hatósági intézkedések és a nyílvánosság tájékoztatása MODULE XII Gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos Uniós eljárások (Referrals) MODULE XIII Oktatóanyagok és kommunikációs eszközök MODULE XIV Rizikócsökkentés hatékonysága MODULE XV Krízis kezelés Az új farmakovigilancia szabályozás értelmében az európai Gyógyszerügynökségnek létre kell hoznia a GVP-t. A modulok elkészítésében prioritásokat kellett felállítani, így egyes modulok elkészítése kitolódik 2011 végére / 2012 elejére. A prioritást élvező modulok sárgával láthatóak, ezek egy részét a PhVWP októberi ülésén már tárgyalta, és készen állnak az egyeztetésre a Project Coordination Group-pal.

Kinek kell farmakovigilancia rendszert működtetnie? Ügynökség (EMA) Nemzeti hatóságok (NCAs) Forgalomba hozatali engedély jogosultjai (MAHs)

Nemkívánatos események (NE) jelentése NE-k jelentési kötelezettsége A jelentés mindig orvostól, gyógyszerésztől indul Sürgősségi jelentés forgalombahozatal után: ismeretlen súlyos vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE-kre vonatkozik (lehető leggyorsabban, az észlelést követő 15 munkanapon belül) Mellékhatás-jelentésnek nem feltétele a NE és NR elkülönítése Magyarországon a mellékhatásokat fogadó és értékelő hatóság az Országos Gyógyszerészeti Intézet Az orvosi gyakorlatban észlelt fenti típusú súlyos NE-k spontán jelentése minden orvos és gyógyszerész számára etikai feladat, mely a gyógyszerkezelés biztonságát segíti

Klinikai vizsgálatokban észlelt nemkívánatos események (NE) jelentése Gyógyszerfejlesztés alatt: súlyos és nem súlyos NE-k jelentése egyaránt kötelező (Az engedélyezés során a kockázat/haszon megítéléséhez elengedhetetlenül szükséges adatok) Forgalombahozatal után: Klinikai vizsgálatok során észlelt ismeretlen súlyos vagy ismert, de szokatlan súlyosságú NE-k jelentése kötelező. A nem súlyos mellékhatások a vizsgálati jelentésben, közleményben jelennek meg

ICH-GCP: adatáramlás vizsgálat alatt Súlyos és nemvárt NE SUSAR (7-15 nap) ICH-GCP: Vizsgálatról jelentés évente NE-ról folyamatosan Vizsgált személy Megbízó Monitor CRO IKEB VIZSGÁLÓ Nemzeti gyógyszerügyi hatóság(ok) EMA KFEB

Független Etikai Bizottság (FEB) feladatai Eü. Intéz-mény Megbízó Társa- dalmi kapcso- latrend- szer Vizsgáló

NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követően az eseményről részletes írásos jelentést is küld A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak minősített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben előírtak szerint, az abban megadott időn belül jelenti a megbízónak

NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményről, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az EGT-megállapodásban részes államok rendelkezésre kell bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik. A megbízó gondoskodik minden, halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, nem várt feltételezett mellékhatás és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - jelentéséről. A jelentést az OGYI, az ETT KFEB és az érintett EGT-megállapodásban részes állam illetékes hatósága számára kell megtenni. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell.

NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A megbízó minden más súlyos, nem várt feltételezett mellékhatást haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belül megküld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGT-megállapodásban részes államok illetékes hatóságának. A megbízó a halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról és minden más súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról értesíti a klinikai vizsgálatban részt vevő valamennyi vizsgálót.

NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal jelentést küld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az érintett EGT-megállapodásban részes állam illetékes hatóságának. Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott súlyos, nem várt feltételezett mellékhatásokról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, a tudomására jutott, valamely vizsgálati készítménnyel kapcsolatban súlyos, nem várt feltételezett mellékhatást haladéktalanul az EMEA-nak jelent.

NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26 NE-k jelentése klinikai vizsgálatok során 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról A jelentési kötelezettségen túlmenően, a vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerülő új esemény bekövetkezése után a vizsgálónak és a megbízónak meg kell tennie a megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett intézkedésekről azonnal tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et.

Mellékhatások spontán jelentése 52/2005. (XI. 18 Mellékhatások spontán jelentése 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról A gyógyszert alkalmazó orvos illetve a kiszolgáltatást végző gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutást követő 15 napon belül jelenti az OGYI-nak. A gyógyszer mellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekről szóló olyan információk gyűjtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás előny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatja.

Orvosok/gyógyszerészek spontán jelentési kötelezettsége 52/2005. (XI Orvosok/gyógyszerészek spontán jelentési kötelezettsége 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról Bejelentendő mellékhatások Súlyos és/vagy váratlan A gyógyszer további alkalmazását megakadályozó mellékhatások Helytelen alkalmazásból, túladagolásból származó mellékhatások Hatástalanság Interakció Terhesség, szoptatás során fellépő mellékhatások Kinek: OGYI, forgalombahozatali engedély birtokosa Mikor: haladéktalanul, de max. 15 napon belül Hogyan: részletes írásos jelentés (fax, e-mail, posta)

Spontán mellékhatások jelentése Council Regulation (EEC) 726/2004 (Chapter 3) Parliament and Council Directive (2001/83/EC) 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról Részletes útmutatók (Európai Bizottság)

Hatósági intézkedés Újabb mellékhatás, interakció felvétele Feladat: Nincs szükség intézkedésre, archiválás Figyelemfelhívás: Dear Doctor Letter (DDL), szakmai folyóiratok (Gyógyszereink) SPC módosítás: Újabb mellékhatás, interakció felvétele Betegpopuláció szűkítése Indikáció módosítása, kontraindikáció Adagolás módosítása Figyelem felhívó szöveg módosítás

ICH-GCP: összesített adatáramlás a gyógyszer fejlesztése során Súlyos és nemvárt NE VIZSGÁLÓ Információ ? Megbízó Monitor CRO VIZSGÁLÓ Gyógyszerügyi hatóság(ok) Mikor? Mennyi? Súlyos és nemvárt NE VIZSGÁLÓ

Mellékhatás-jelentés Gyógyszerek életútja S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Generikus gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés

Humán gyógyszerfejlesztés fázisai Forgalombahozatali engedély Fázis I Fázis II Fázis III Fázis IV VSz-k száma : < 100 <500 <5000 >10000 Leíró vizsgálatok Humán tolerancia (HT) Forgalomba- hozatal utáni ellenőrző vizsgálatok Farmako- kinetika (FK) Prospektív, randomizált, összehasonlító vizsgálatok Életminőség és farmakoökonómiai vizsgálatok

Gyógyszer fejlesztés fázisai Preklinikai Vizsgálatok Farmakológia In vitro In vivo Toxikológia Farmakokinetika Klinikai Vizsgálatok Humán tolerancia Klinikai hatás Bizonyítása Farmakokinetika Gy.koncentráció mérése

Allometria elveinek alkalmazása a dózisok állatról emberre történő átszámításában Allometria az a tudományág, mely az élő szervezet részeinek, illetve folyamatainak differenciált növekedési rátáját tanulmányozza Allometria a test arányainak (tömegének és térfogatának), illetve az élettani folyamatoknak a test felszínéhez viszonyított változásaira is utal

Faj km érték mg/kg-ról mg/m2 - re Szorzó faktor mg/kg –ról mg/kg -ra Ember Gyerek (20 kg) 37 25 -- Egér 3 0.08 Aranyh örcsög 5 0.13 Patkány 6 0.16 Tengeri malac 8 0.22 Nyúl 12 0.32 Kutya 20 0.54 Majom Baboon Mikro-disznó 27 0.73 Mini-disznó 35 0.95 Átszámolás állat dózisról emberi ekvivalens dózisra (HED) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. Számítási példák: 1. Egér dózis emberi dózisra km érték alapján: Egér dózis: 1mg/kg 1mg/kg x 3 = 3mg/m2 3 mg/m2 :37 = 0.08mg/kg ------------ 2. Ugyanaz szorzó faktor használatával: 1mg/kg x 0.08 = 0.08mg/kg

Maximum ajánlott kezdő dózis Maximum recommended starting dose (MRSD) Maximális javasolt kezdő dózis kiválasztásának folyamatábrája CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. NOAEL meghatározása toxi-citási vizsgálatokban (mg/kg) Állat NOAEL érték átszámítása HED értékre testfelszín alapján Indokolható-e a NOAEL extrapolációja HED számításához? NOAEL kiválasztása a legmeg-felelőbb (legérzékenyebb) állatfaj alapján NEM Indokolható-e a NOAEL extrapolációja HED számításához mg/kg alapon? Biztonsági faktor megválasztása (SF), majd a HED érték elosztása a SF-al (SF általában = 10) IGEN Maximum ajánlott kezdő dózis Maximum recommended starting dose (MRSD) HED (mg/kg) = NOAEL (mg/kg) Vagy más megfelelő normalizáció

No adverse effect level (NOAEL) used for determining MRSD CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. No adverse event level (NOAEL): the highest dose level that does not produce a significant increase in adverse effects in comparison to the control group. In this context, adverse effects that are biologically significant (even if they are not statistically significant) should be considered in the determination of the NOAEL The functional difference of NOAEL and LOAEL as compared to the other levels determined in toxicological studies, NOEL,LOEL, MTD No observed effect level (NOEL) refers to any effect, not just an adverse one, although in some cases the two might be identical. The definition of the NOAEL, in contrast to that of the NOEL, reflects the view that some effects observed in the animal may be acceptable pharmacodynamic actions of the therapeutic and may not raise a safety concern Lowest observed adverse effect level (LOEL) and maximum tolerated dose (MTD). Both concepts are based on findings of adverse effects in general

Mellékhatást nem okozó szint használata a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (Maximum recommended starting dose, MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. Mellékhatást nem okozó szint (No adverse event level, NOAEL): a legmagasabb dózis, mely nem okoz jelentős mellékhatás emelkedést a kontrol csoporthoz viszonyítva A NOAEL meghatározásához azokat a mellékhatásokat értékelik, melyek biológiailag jelentősek (még akkor is ha statisztikailag nem szignifikáns az eltérés) A NOAEL értékben tehát nem veszik számításba azokat a farmakodinámiás hatásokat, melyek a várt terápiás hatással állnak kapcsolatban, illetve nem jelentenek biztonsági kockázatot.

Mellékhatások különböző szintjeinek meghatározásai A LOAEL (Lowest observed adverse effect level) a nem-kívánatos hatások megjelenésére utalnak A NOAEL és LOAEL funkcionálisan eltérnek a NOEL, LOEL és MTD értékektől A NOEL (No effect level) és LOEL (Low effect level) értékek továbbá a maximálisan tolerált dózis (MTD) valamennyi gyógyszertani hatásra vonatkoznak, nemcsak a mellékhatásokra

No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. NOAEl meghatározásához hasznos megfigyelések Toxikus reakciók (pl klinikai tünetek, makro- és mikroszkópikus elváltozások) A toxicitás köztes (surrogate) jelzői (pl szérum máj enzim szintek) Túlzott farmakodinámiás hatások Az állatokban megfigyelt mellékhatásokat, melyeket felhasználnak a NOAEL meghatározásához, illetve a kezdő humán dózis kiszámításához, olyan hatásokra kell alapozni, melyek elfogadhatatlanok lennének, ha megjelennének a kezdő dózis alkalmazásakor a humán fázis I vizsgálatok során.

No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális javasolt kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. A biztonsági faktor (safety factor, SF) növelése szükségessé válhat, ha Dózis-hatás görbe meredek Súlyos és/vagy irreverzibilis toxicitás Megmagyarázatlan pusztulás a toxicitási vizsgálatok során Figyelmeztető tünetek nélkül jelentkező toxicitás Variábilis, rossz biológiai hasznosíthatóság különböző állatfajokban Nem-lineáris farmakokinetika Új terápiás támadáspont, új terápiás hatásmechanizmus

No adverse effect level (NOAEL) alkalmazása a maximális, ajánlott kezdő dózis kiszámításához (MRSD) CDER Guidance to industry. Estimation of maximum safe starting dose. 2005. http://www.fda.gov/cder//guidance/index.htm. Állatfajok közötti átszámítás mg/m2 nem ajánlott Intramuscularis, illetve egyéb úton történő adagoláskor, amennyiben a toxikus dózist a helyi toxicitás határozza meg Ilyen gyógyszerek kezdő dózisát a gyógyszer koncentráció, vagy a gyógyszer helyi mennyisége alapján kell kiszámítani Anatómiailag meghatározott kompartmentekbe történő adagoláskor, ha a gyógyszernek nincs kompartmenten kívül jelentős eloszlása Intravascularisan adagolt, >100,000 daltonnál nagyobb molekulatömegű fehérje hatóanyagok esetén. Ezek dózisát mg/kg alapon kell számítani Exposició paraméterek, melyek hatása fajokon keresztül jól korrelál mg/kg dózis alapján

Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis I, humán tolerancia vizsgálat A klinikailag alkalmazható dózistartomány titrálása Humán farmakokinetika és metabolizmus leírása Vizsgált személyek száma alacsony (20-100) Általában egészséges önkéntesek, speciális esetekben betegek (pl. onkológia)

Dózis emelési sémák Renczes G. In Rencszes G, Lakner G and Antal J Dózis emelési sémák Renczes G. In Rencszes G, Lakner G and Antal J. Handbook of Clinical Trials SringMed, 2009

T-sejt aktiváció regulációja B7-CD28/CTLA-4 úton Sharpe et al T-sejt aktiváció regulációja B7-CD28/CTLA-4 úton Sharpe et al. NEJM, 355:973, 2006 Baktériumok, citokinek hatására B7 costimulator receptor expresszió- CD28 (konstitutív) kötődés T sejt expanzió CD28-hoz kötődő superagonista antitest aktiválhatja a T sejteket B7 hiányában ------------------------------------ T sejt expanzió Aktiváció nyomán indukálódó cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen 4 (CTLA-4) egy CD28 homológ, mely B7 costimulator receptorhoz Kötődik, gátolja T sejt aktivációt T sejt expanzió gátlása

A TGN1412 fázis I vizsgálati tragédia TGN1412 (CD28-SuperMAB®) immunomodulátoros hatású humanizált monoklonális antitest Superagonista hatású, a CD28 receptorhoz kötődve maximálisan aktiválja a T sejteket antigén kötődése nélkül Hipotézis: a megnövekedett aktivitású regulátoros T sejtek feltételezés szerint immuno-szuppresszióhoz vezetnek Jelentős T sejt aktivitás fokozódás citokin viharhoz vezet egerekben

A TGN1412 fázis I vizsgálati tragédia Emberszabású majmokon 50 mg/kg maximális dózis NOAEL dózisként került elfogadásra, citokin vihart nem észleltek Kezdő dózis NOAEL 1/500 része, 0.1 mg/kg volt A kezdő dózis immunológiai meggondolások alapján azonban feltehetően túl magas dózis volt. A kezdő dózis antitest titrálási kísérletek alapján végzett számítások szerint az emberben található összes CD28 receptort megköti Eredmény: hosszú, feltehetően élethosszúságú immunoszuppresszió, mely jelentősen emeli malignus elváltozások kialakulásának rizikóját

TGN1412. Az események dinamikája Suntharalingam G et al TGN1412. Az események dinamikája Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006

TGN-1412 laboratoriumi eredmények Suntharalingam G et al TGN-1412 laboratoriumi eredmények Suntharalingam G et al. NEJM 355:1018, 2006

Potenciálisan nagy kockázatú anyagok humán vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 A Potenciálisan Nagy Kockázatú Anyagok csoportjába tartozik minden olyan anyag, amely alkalmazásakor nem zárható ki annak a lehetősége, hogy súlyos mellékhatásokat fog okozni emberben Bizonytalan a preklinikai adatok humán relevanciája teljesen új vagy kellőképpen nem tisztázott, esetleg pleiotróp hatásmechanizmusú anyag nem ismert pontosan a célszerv reakciójának intenzitása és tartama a hatóanyag hatása fajspecifikus a dózis-hatás görbe nem lineáris, stb. Biológiai gyógyszerek esetén bizonytalan az extrapoláció analóg hatóanyagok tulajdonságaira, mivel a fehérje hatóanyag szerkezetét nem ismerjük oly pontosan, mint a kémiai hatóanyagok esetén

Potenciálisan nagy kockázatú anyagok preklinikai vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 A preklinikai modellek megválasztása a fejlesztés egyik legkritikusabb pontja Az egyes fajokban eltérő lehet a célmolekulák vagy -receptorok szerkezete, a célmolekula más jelátviteli rendszert aktiválhat Ezekre az eltérésekre már az in vitro állati és emberi sejtvonalak eltérő válaszadása is utalhat. Azonos in vitro válasz azonban nem garantálja az azonos in vivo aktivitást A preklinikai vizsgálatokhoz az emberhez hasonló módon reagáló állatfajt kell alkalmazni Javasolt transzgenikus állatmodelleket kifejleszteni, melyek a humán receptort expresszálják A fehérje hatóanyagok állatban és emberben különböző immunogenitással rendelkeznek, az ellenanyagok megjelenése a hatásvizsgálatok és a farmakokinetikai mérések eredményeit egyaránt torzíthatják, ezért lehetőség szerint homológ proteineket kell a preklinikai vizsgálatokban használni

Potenciálisan nagy kockázatú anyagok fázis I vizsgálata EMEA/CHMP/SWP/28367/2007 A nagy kockázatú anyagok esetében a „Minimal Anticipated Biological Effect Level” (MABEL) használatát javasolják, vagyis azt a dózist, amely emberben kiváltja a várt minimális biológiai hatást A MABEL-t csökkentik, egy, az anyag várható toxicitásával és a fajspecificitási eltérésekkel arányban álló biztonsági faktorral A MABEL számításhoz javasolt egy komplex farmakokinetikai/farmakodinámiás modell kifejlesztése, melyben valamennyi preklinikai in vitro és in vivo adatot, továbbá a dózis-hatás görbe lefutását számításba veszik Az állatról emberre történő dózis átszámolást általában testfelület alapján javasolt

Minimum Anticipated Biological Effect (MABEL) Figure of P Minimum Anticipated Biological Effect (MABEL) Figure of P.Loyd Novartis, Basel

Maximális javasolt kezdő dózis kiválasztásának folyamatábrája nagy rizikó esetén Állat MABEL érték átszámítása HED értékre testfelszín alapján MABEL (mg/kg) meghatározása toxicitási vizsgálatokban Indokolható-e a MABEL extra-polációja HED számításához? MABEL kiválasztása a legmeg-felelőbb (legérzékenyebb) állatfaj alapján NEM Indokolható-e a MABEL extrapolációja HED számításához mg/kg alapon? Biztonsági faktor megválasztása (BF), majd a HED érték elosztása a BF-al (BF általában = 10) IGEN Maximum javasolt kezdő dózis (MRSD) HED (mg/kg) = MABEL (mg/kg) vagy más megfelelő normalizáció Kerpel-Fronius S.: Lyon_08/előadás08 60 60

Precautions to apply between doses and within the cohort The fist, single dose should be received by a single subject Further dose administration should be sequential within the cohort to mitigate the risk Criteria should be pre-specified in the protocol that will be used to identify and mitigate the risk of progressing to a subsequent cohort at higher dose level Administration in the next cohort should not occur before all the participants in the previous cohort have been treated and data/results from those participants were reviewed Unanticipated pharmacological responses may require a revised dose escalation. Time intervals between cohorts should be guided by non-clinical and clinical PK and PD data 61

Különböző dózis emelési sémák Gazdaságos, de relatíve veszélyesebb séma Kevésbé gazdaságos, de biztonságosabb séma Kezdő beteg az első és a magasabb dózis szinteken Következő dózis szint Első dózis szint Következő dózis szint Következő dózis szint

Mellékhatás-jelentés Gyógyszerek életútja S Z A B A D A L O M Adatkizárólagosság Új vegyület preklinikai farmakológiai toxikológiai vizsgálatok Kísérleti gyógyszer fázis I fázis II fázis III vizsgálatok Forgalmazott gyógyszer fázis IV: prospektív, randomi-zált, összehasonlító és forgalombahozatal utáni megfigyelési és ellenôrzô vizsgálatok Generikus gyógyszer össze- hasonlító biológiai hasznosít- hatósági vagy farmako- dinámiás vizsgálatok Mellékhatás-jelentés

Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis II vizsgálat Gyógyszer klinikai hatásosságának leírása Klinikailag hatásos dózistartomány titrálása Kevés, szelektált beteg, típusos tünetekkel. (Egyéb, a betegséggel nem összefüggô, a kiértékelést zavaró elváltozások nélkül) Vizsgált betegek száma alacsony (50 - 200)

Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis III vizsgálat A gyógyszer hatásosságának bizonyítása Minden esetben prospektív, randomizált vizsgálat Kontroll: placebo vagy ismert, hatásos gyógyszer Nagy betegszám (100 -1000). A betegek az általános gyakorlatot reprezentálják, egyéb, a betegséggel nem összefüggô, a kiértékelést komplikáló elváltozások elôfordulhatnak

Humán klinikai gyógyszervizsgálatok fázisai Fázis IV vizsgálat Kizárólag a törzskönyvezésnek megfelelô indikációban és betegeken végzett vizsgálatok Gyógyszer hatásosságának és mellékhatásainak további vizsgálata a széleskörû gyakorlatban Új gyógyszer optimális alkalmazásának vizsgálata Új gyógyszer beépítése komplex gyógyszer-terápiás stratégiákba Igen nagy számú beteg (>1000)

Nemkívánatos események (NE) A kezelt betegek száma több nagyságrenddel megnő a kereskedelmi forgalombahozatal után Fejlesztés során a NE-k dokumentációja kötelező (rizikó/haszon arány felmérése) Forgalombahozatal utáni ellenőrzés 2-5 évig az új gyógyszerek fokozott ellenôrzés alatt állnak szükség esetén kijelölt kohort(ok) prospektív megfigyelése Fázis PMS: postmarketing surveillance

Celecoxib: Cardio-vasculáris kockázat Topol: JAMA 293/269, 200505 Medián kezelési idő: 33 hónap

Rofecoxib cardio-vascularis kockázat Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004. 25 273 beteg Elsődleges végpont: MI 2,24 (95% CI 1,24-4,02) Kockázat növekedés

Naproxen: cardio-vascularis kockázat Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004. 0,86 (95% CI 0,75-0,99) MI RR csökkenés: Aspirin: 23% Kockázat csökkenés

Rofecoxib cardio-vascularis kockázata Kumulatív metaanalízis Jüni et al. Lancet, 364:2021, 2004. 2000 2,24 (95% CI 1,24-4,02) Kockázat növekedés Gyógyszer kivonás: 2004

COX-2 gátlók és szívelégtelenség Mamdani et al COX-2 gátlók és szívelégtelenség Mamdani et al.: Lancet, 363:1751, 2004 65 év feletti betegek Kontroll NSAID=0 Celecoxib Rofecoxib NSAID Beteg szám 100 000 19 908 14 583 11608 Kockázat arány (RR) 1.0 (referencia) 1,0 (0,8-1,3) 1,8 (1,5-2,2) 1,4 (1,0-1,9) NNT veszé- lyeztetés - 402 802 Korábbi CHF terápia = 0 0,9 (0,7-1,2) (1,4-2,3) 1,1 (0,7-1,6) Korábbi CHF terápia 1,2 (0,8-1,7) (1,2-2,7) 2,2 (1,3-3,7) Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 1,8 (1,4-2,4) NSAID vs Rofecoxib: 1,5 (1,1-2,1) Celecoxib okoz legkevesebb hospitalizációt CHF miatt NSAID-k fokozzák CHF veszélyt

COX-2 gátlók és MI Kimmel SE et al.: Ann Int Med, 142:157,2005 1. nem-halálos MI (OR) Kontroll NSAID=0 Celecoxib Rofecoxib NSAID Beteg szám 1354 18 27 319 Kockázat arány 1.0 (referencia) 0,43 (0,23-0,79) 1,16 (0,70-1,93) 0,61 (0,52-0,71) Aspirin = 0 0,35 (0,16-0,76) 1,19 (0,64-2,22) 0,55 (0,46-0,66) Aspirin 0,67 (0,25-1,80) 1,14 (0,47-2,77) (0,77) (0,59-1,0) Celecoxib vs NSAID: 1,4 (1,0-1,9); vs rofecoxib: 2,72 (1,24-5,95) Naproxen vs Rofecoxib: 3,39(1,37-8,40) Celecoxib vs ibuprofen vagy diclofenac: 0,77(0,40-1,48) Celecoxib csökkenti a MI veszélyét, rofecoxib NSAID-t nem használókkal szemben nem fokozza MI veszélyt, naproxennal szemben emeli

Mevalonátból keletkező termékek Thomson et al. JAMA. 289:1681. 2003 HMG-CoA Statin gátlás Prenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) serkentik a növekedést, a sejt integritás fenntartását Csökkentik az apoptozist Mevalonát Izopentenil pirofoszfát Farnezil pirofoszfát Geranilgeranil pirofoszfát Squalén Preniláció Preniláció Izoprenilált fehérjék Ubikinon Koleszterin

Statinok pleiotrop hatásai Liao Jk, AmJCardiol, 96[suppl]:24F–33F, 2005 A statinok pleiotrop hatásainak kiváltásában az isoprenilált GTP-kötő fehérjék (Ras. Rac. Rho) játszanak döntő szerepet, melyek az intracelluláris jelátvitelben lipid kötőhelyként működnek.

Különböző statinok hatása az LDL koleszterin értékekre Jones et al Különböző statinok hatása az LDL koleszterin értékekre Jones et al.: Am JCardiol. 81:582.1998; Jones et al.: Am JCardiol . 92:152. 2003 + mg

Izomkárosodás statin kezelés kapcsán CK emelkedés Gyakoriság CK >10000 IE/L + myoglobin a vizeltben < 0,01% Rhabdo myolysis 0,1% > 10 x NFH Myopathia < 10 x NFH > 5 x NFH ? Myositis Normál 5% Myalgia

Rhabdomyolysis + vesekárosodás (CK > 10 × NFH) gyakorisága LDL-C %-os csökkenéshez viszonyítva Brewer HB. Am J Cardiol. 92:22K. 2003. Cerivastatin (0.2 - 0.8 mg) Atorvastatin (10 - 80 mg) Pravastatin (40 - 80 mg) Rosuvastatin (5 - 80 mg) Simvastatin (40 - 80 mg) %

Statinok metabolizmusa a májban Ballantine CM et al Statinok metabolizmusa a májban Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003 P-glikoprotein kiválasztás Passzív Transzport Lipofil statinok CYT-P450 CYT-P450 UDP- ά -glükoronid UDP- ά -glükoronid Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Statin EPE Gyógyszer OATP2 Hidrofil statinok Metabolit Metabolit UDP-glukoronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A3 izoformák) Organic Acid Transporter Polypeptide (OATP2 izoforma májban) OATP2 genomikai variánsok!

Statinok metabolizmusa és inaktivációja Prueksaritanont et al Statinok metabolizmusa és inaktivációja Prueksaritanont et al. Drug Metab Disspos. 30:505. 2002. Statin glükoronid Glükoronidáció Spontán Glükoronidase Hidrolizis (eszteráz, PON Statin nyitott hidroxilsav aktív Statin lakton inaktív CoASH Oxidáció CYT P450 Oxidáció CYT P450 Metabolit nyitott hidroxilsavak Metabolit laktonok Metabolit glukoronid

A cerivastatin tragédia farmakológiai háttere Ballantine CM et al A cerivastatin tragédia farmakológiai háttere Ballantine CM et al. Arch Intern Med 163:553. 2003 Gemfibrozil gátlás Cerivastatin erősen lipofil Jelentős passzív transzport CYT-P450 CYP2C8 UDP- ά -glükoronid UDP- ά -glükoronid X X (UGT1A1 és UGT1A3) Statin-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Gyógyszer-β –glükoronid Metabolit-β –glükoronid Statin EPE Gyógyszer X X (UGT1A1 és UGT1A3) OATP2 Metabolit Metabolit Gemfibrozil cerivastatin glükoronidációját és oxidatív metabolimusát is gátolja. Cerivastatin igen nagy mennyiségben lép be perifériás sejtekbe

Jelentett rhabdomyolysisek száma (FDA) Chang JT et al Jelentett rhabdomyolysisek száma (FDA) Chang JT et al. Pharmacoepidem Drug Safety. 13:417. 2004 Gyógyszer Atorva statin Ceriva Fluva Lova Prava Simva Monoterápia Eset szám 45 200 1 120 17 99 Vény szám (000) 147610 11038 37791 97336 82000 118986 Jelentés ráta /100000 vény 0,03 1,81 0,0 0,12 0,02 0,08 + Gemfibrozil 6 279 60 2 37 1198 22 316 2109 1422 962 0,50 1248,7 2,84 0,14 3,85

Nemkívánatos reakciók (NR) a kórházi gyakorlatban Lazarou et al.: JAMA, 1200, 1998 USA-ban 1966-96 között végzett 39 prospektív kórházi ADR vizsgálat meta-analízise (ADR miatt felvett betegek + kórházi kezelés során fellépő ADR-k) Kizárták a túladagolást és adagolási tévedést, műhibát, betegkooperáció hiányát, gyógyszerabuzust és terápás sikertelenséget Extrapolált adatokat 1994-ben USA-ben kórházi ellátásban részesült 33 125492 betegre számították

Az EMEA által engedélyezett első biológiailag hasonló termék Human növekedési hormon (Somatropin, Genotropin®) MW: 22 000 dalton, 197 aminósav 4 helix, melyek kapcsolódnak GHR-hoz Biológiailag hasonló termék: Omnitrope® Aspirin Mw: 180

Kémiai gyógyszerek 52/2005. (XI Kémiai gyógyszerek 52/2005. (XI.18) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalombahozataláról Olyan gyógyszerek, melyek hatóanyaga(i) kémiai vegyület(ek) Kis molekulasúlyú anyagok, melyek fiziko-kémiai módszerekkel pontosan jellemezhetőek

Biológiai gyógyszerek 52/2005 (XI.18.) EüM rendelet „Biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan terméket, melynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, csakúgy mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez.” Számos gyógyszer csoport tartozik ebbe az igen tágan meghatározott gyűjtő elnevezés alá Plazma eredetű gyógyszerek Vakcinák Fehérje hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (biotechnológiai termékek) Génterápiás gyógyszerek Sejtterápiás gyógyszerek

Hasonló biológiai készítmények előállításának lehetséges eltérései A termelés, tisztítás és kiszerelés valamennyi lépésénél, továbbá a tárolás és az adagolás előkészítése során megváltozhat a fehérjék térbeli szerkezete, ennek következtében az immunogenitása

A biológiai szerek immunogenitása A jelenlegi analitikai módszerek nem képesek teljes pontossággal előre jelezni a makromolekulák, elsősorban a fehérje természetű gyógyszerek biológiai, immunológiai tulajdonságait Az immun rendszer olyan eltéréseket is képes érzékelni, melyeket az analitikai módszerekkel nem tudunk kimutatni A biológiai szerek immunológiai eltéréseinek pontos felmérésére alkalmas preklinikai módszerek kifejlesztése a modern gyógyszerkutatás egyik kulcs kérdése A biológiai gyógyszerek eltérő immunogenitása kiemelkedő klinikai jelentőségű, biztosan csak a klinikai vizsgálatok során mutatható ki. Ezért a biológiailag hasonló gyógyszerek immunogenicitását a forgalombahozatal után is hosszú ideig követni kell a klinikai alkalmazás során

Immunogenitás klinikai farmakológiai következményei Biológiai gyógyszer (fehérje) Antitest termelés Nincs hatás Farmakokinetikai eltérések A bioekvivalencia vizsgálatok kérdésesek Natív fehérjék közömbösítése Funkcionális károsodás Neutralizáló antitestek Klinikai hatás csökkenés

Biológiai gyógyszerek által indukált antitest termelés mechanizmusai Idegen fehérjék (neo-antigén) elleni antitest képzés Test idegen, bakteriális vagy állati fehérjék Fúziós fehérjék Hibrid fehérjék Gyors, akár 1 injekció nyomán Tartós Neutralizáló antitestek Ön-tolerancia áttörése Humán homológ fehérjék Emberből kivont termékek Rekombináns termékek Biológiai gyógyszer, gyakran szennyeződések, aggregátumok, előállítás során denaturálódott fehérjék ellen Lassú kialakulás, hosszas kezelés nyomán Kezelés befejezése után gyorsan megszűnik Kötődő funkcionálisan hatástalan, vagy neutralizáló antitestek

Immunogenicitást befolyásoló tényezők Termékkel és az előállítással kapcsolatos tényezők Szerkezeti tulajdonságok Aminósav szekvencia eltérések Glükoziláció Pegiláció, stb Egyéb faktorok Melléktermékek Szennyező anyagok Gyártás, formulálás Késztermék stabilitása Kezeléssel és a kezelt személlyel kapcsolatos tényezők Bevitel módja sc>im>iv Dózis nagysága, a kezelés hossza Betegség fajtája Kezelt személy genetikai tulajdonságai (MHC?) Immun állapota Ismeretlen tényezők

A biológiai gyógyszerek antitest kötődésének következményei Leggyakrabban hatás csökkenés, esetenként hatás növekedés (növekedési hormon) Natív protein semlegesítése (pl. erythrpoetin, thrombopoetin) Általános immun reakciók Allergia Anaphylaxia Szérum betegség, stb.

Neutralizáló antitestek által kiváltott throbocytopenia Chun JL et al Neutralizáló antitestek által kiváltott throbocytopenia Chun JL et al. Blood, 98:3241-3248. 2001 PEG-rHuMGDF kezelés TPO ellenes antitest koncentráció Thrombocyta szám Pegilált-rekombináns-humán-megakaryocyta-growth and development factor.

Epoetin Alfa, Antibody-mediated Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reports, 2003 HSA stabilizátor helyettesítése poliszorbáttal USA kivételével Epo alfa (Epogen/Procrit) USA Epo alfa (Eprex) másutt

Analóg és hasonló biológiai készítmények alkalmazásának helytelen és helyes klinikai gyakorlata Eredeti gyógyszer Hasonló biológiai készítmények Analóg készítmények Bármelyik készítmény váltás nélkül Készítmény váltás Készítmény váltást csak klinikai indokból, fokozott klinikai ellenőrzés mellett javasolt végezni Terápiát lehetőleg ugyanazon készítménnyel javasolt végezni, ha nincs klinikai szükség a váltásra

A betegek biztonsága a gyógyszeripar, a gyógyszerügyi hatóság, az etikai bizottság az orvosok és gyógy- szerészek közös felelőssége