Fájdalomcsillapítók, nemsteroid gyulladásgátlók okozta vesebántalmak Dr. Mátyus János Nyírbátori Szakrendelői Nap 2007. okt. 13.

Vesepótló kezelésre szoruló új betegek száma évente 5-8%-kal nő! új beteg / millió lakos Ma annyi az új beteg Mo-n, mint 15-20 éve volt az USA-ban !

A dializált betegek számának növekedése Magyarországon 1991-2004 között életkor 2004.12.31. < 25 é 1% 25-44é 11% 45-64é 38% > 65 é 50% Jelenleg vesepótló kezelésre szorul ezerből egy lakos!

Idült vesebetegség (CKD) gyakorisága CKD stádium GFR (ml/perc/1,73m2) gyakoriság (%) PREVEND - NHANES végstádiumú <15 0,1-0,2 súlyos VE 15-29 mérsékelt VE 30-59 5,3-4,3 CKD csökkent GFR-rel 60-89 3,8-3,0 CKD norm. v. magas GFR-rel >90 1,3-3,5 10-12% !! 100x annyi vesebeteg van, mint dializált, minden 10. felnőtt érintett!

Betegek többségében sokáig nincs vesetünet! std GFR (ml/p /1,73m2) tünet 1 >90 alapbetegség vizeleteltérés 2 60-89 hypertonia CV rizikó↑ 3 30-59 Hb↓ CV rizikó↑↑ 4 15-29 K↑, oedema osteodystr. 5 <15 v. dialízis malnutritio uraemia CKD-t nem ismerik fel → nem látja nephrológus betegség progrediál GFR↓ már nem megállítható! betegek 30-50%-a „utcáról kerül” dialízisre

CKD epidémia okai Atherogenetikus nephropathiák Diabetes NP >35% Idült vesebetegség epidémiája Atherogenetikus nephropathiák Diabetes NP >35% Nephrosclerosis >20% Ischemias vesebet. >10% Cholest. kristály embolia ? ~ 30 millió európai lakos GFR<60 ml/perc Populáció öregedése GFR<60ml/p/1,73m2 gyakoriság lakosság: 5% >65év : 20% >80év : 30% ~ 0,5 millió magyar lakos GFR<60 ml/perc + analgetikum, NSAID szedés

Vitatott fájdalomcsillapítók Huszonöt szakember súlyos mellékhatásokra figyelmeztet Népszabadság • 2004. november 18. „Súlyos vesekárosító mellékhatásuk lehet egyes, recept nélkül megvásárolható fájdalomcsillapítóknak - figyelmeztetnek művesekezeléseket végző intézmények orvosai.” „A szakhatóság szerint nincs ok a beavatkozásra. … ….rendszeres fájdalomcsillapításra szoruló betegek általában orvosi ellenőrzés mellett élnek. A doktor, illetve a gyógyszerész feladata, hogy mielőtt egy készítményt javasol, alaposan mérlegelje: az adott szer hasznos vagy káros hatása kerülhet-e túlsúlyba. … …..az OGYI nem az orvosi szaklapokban közzétett, ki tudja, mi okból készült és ki által finanszírozott vizsgálatok alapján hozza meg döntéseit.”

Increase in the incidence of analgesic nephropathy in Hungary (Mátyus J. et al, Nephrol Dial Transplant 1997;) DOTE dialízis program 1971-89: összes beteg: 233 (életkor 39+/-13 év) analg. nephrop.: 0 1990-96: összes beteg: 259 (életkor 52+/-16 év) analg.nephrop.: 15 (életkor 61+/-8 év) gyakoriság: 5,8% ok: idősek dializálása (korábbi neg. discrim.) kórkép jobb ismerete, diagnózisa (CT) fájdalomcsillapítók vény nélküli elérése

Consumption of analgesic in region of Debrecen between 1993-96. preparations (10 tbl/package) 1993 (1,000 package) 1996 (1,000 package) anal. nephrop. pts (single drug + mixture users) pyrazolone 940,974 246,855 0+2 paracetamol 314,983 126,857 0+0 1 pyrazolone + addictive 161,694 68,217 0+4 1 paracetamol + addictive 5,074 24,428 mixtures (2 analg.+addictive) Antineuralgica tbl 64.549 8,824 1+2 Dolor tbl 5,528 1,096 Salvador tbl 13,445 5,592 Tbl. analgeticus 32,442 42,614 1+4 Tbl. antidoloricus 48,639 47,786 2+3 Saridon 0,302 1,006 Pulvis combinatus not known 4+5

Analgetikus nephropathia miatt dialízis programba vett betegek (DOTE 1990-2005), 53/552=9,6%

Analgetikum nephropathiához vezető gyógyszerszedés (Nephrol Dial Transplant 1998; 13:A99.) nő/ffi: 18/2 átl. életkor: 63 (43-78) év analgetikum szedés oka: fejfájás: 17, mozgásszervi: 3 időtartama: 10-14év: 5, 15-25év: 5, 25-44év: 10 tbl napi gyakorisága : 1x: 5, 2-3x: 12, >3x: 3 becsült analgetikum fogyasztás: átl.: 8 (3-16) kg receptre: mindig: 3, ritkán: 4, sohasem: 13

Analgetikum nephropathia felismerése késői (Hypertonia és Nephrologia 1998;S2(3):84.) vesebetegség első tünete: szűrővizsg.: 2 hypertonia(s) szöv. miatti vizsg.: 6 húgyúti infectio, vesecolica: 6 uraemia (>500umol/l) acut:4, chr.:2 6 nephrol. gondozás kezdete: első tünet után: 10 (1-25) év nephr. gond. kezdő s-creat <150 umol/ 0 150-300 umol/l 8 >300 umol/l 12 beküldő dg: chr. PN 12 chr. nephritis/GN 4 nephroscler., idült VE 4

Idült tubulointerstitialis nephropathia leggyakoribb okai fizikai tény.: reflux / obstructív nephropathia postirradiációs gyógyszerek: analgeticum, NSAID , lithium anyagcsere zavar: urát nephropathia oxalát, hyperCa, hypoK nehézfémek: ólom, higany malignus betegség: myeloma multiplex gombatoxin: balkán nephropathia (ochratoxin) kínai-tea nephrop. (aristolochsav) fertőzések: malária, tbc „chr. pyelonephritis”???

Pintér J. és mtsai: Analgetikum-nephropathia elõfordulása krónikus veseelégtelenség miatt dializált betegekben Magyarországon. Orv. Hetil. 2001; 142:1001-5. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19:840-3. Betegek: 22 művese állomáson 1995-98 között kezelésbe vettek: 1400 beteg TIN/PN:25,7% (ebből AN: 1%) !?? diabetes NP: 22,7% CGN: 15,9% hypertensiv : 11,5% „ismeretlen” eredetű: 20,2% =284 beteg Módszer: ismeretlen VE-ben betegben interjú + CT Eredmény: egyértelmű analgetikum nephrop.: 47 beteg (ismeretlen 16,5%-a, összes 3,3%-a ) feltételezhetően a valós gyakoriság lényegesen több (a TIN/PN jelentős része is AN !!)

Hazai kombinált analgetikumok gyakoriság HANS-ban 46% 16% 8% 13% 16% 38%

Patogenetikai tényezők analgetikus nephropathiában kombinált készítmények: additiv, synergista toxicitas (ált. APC= Aspirin+Phenac./Paracet.+Coffein/Codein hozzászokás!) phenacetin aspirin paracetamol + salicylat magas medull. cc. P450 dep. reaktív metabolitok glutathion depléció PG képzés gátlása medulláris ishemia lipidperoxidáció szöveti hypoxia, sejthalál

Patológiai elváltozások Capillárisok sclerosisa a felső húgyútak nyh-ban Vesepapilla necrosis csúcson kezd., lat. terjedés, demarkáció, calcif. Chr. intersticiális nephritis (ritkán gyors VPN esetén hiányozhat !) tubulus atrophia, interstitialis fibrosis, ly infilt. FSGS (hypertrophiás területben glom. hyperfiltr.) glom. collapsus, teljes oblit. (atrophias regió) Pyelon és húgyhólyag tumorok

Renális tünetek analgetikum nephropathiában Idült veseelégtelenség (végül végstádiumú) Folyadék, elektrolit, pH zavarok gyakran (Na-K vesztés, acidosis, polyuria) Concomittáló húgyúti inf. (tünetmentes - sepsis) Vesekő (necr.papilla calcif., urea bontó bakt.) Ureter obstructio (VPN-kő-tu, tünetmentes-colica) Hypertonia (parenchymás + gyakori RAS) Acut veseelégtelenség gyakori fellépte (dehidráció, vérzés, AMI, sepsis, ACEI-NSAID, ureter obstr., miatt)

Extrarenalis tünetek analgetikum syndromában Gastrointestinalis: ulcus, erosiv gastr., recid. pancreatitis Haematológiai: korán anaemia (VE, vérzés, haemolysis) Mozgásszervi: osteodystrophia, sec. hyperparathyr., köszvény Neuropsychiátria: fejfájás, neurosis, depressio, egyéb addikció Cardiovascularis: kifejezett artherosclerosis (AMI, bill.calcif., a. ren. stenosis)

Fokozott arteriosclerosis oka? Spec. analgetikumok hatás? (lipidperoxidáció fokozás) A hosszú veseelégtelenség? (más vesebajhoz hasonlóan)

igazolt tünetmentes plakk GFR < 60ml/p/1,73m2 uMA 30-300 umol/l Súlyos cardiovascularis rizikótényezők (II. Magyar Konszenzus Ajánlás 2005) diabetes mellitus RR>180/110 Hgmm chol> 8,0 mmol/l BMI >40 kg/m2 igazolt tünetmentes plakk GFR < 60ml/p/1,73m2 uMA 30-300 umol/l Idült vesebaj = CV rizikó sokszorozó

Diagnózis analg. nephropathiában Anamn.: min.2-3 kg (> 3000 db) kevert por v. tbl. (pl. napi 2 tbl 5 évig, v. napi 1x 10évig) nincs egyéb VE-hez vez. ok TIN igazolása: biopsia nem kell !  crea, ↓eGFR, steril pyuria, hypostenuria, Na-K vesztés, acidósis, mérs. proteinuria Vesepapilla necrosis kimutatás : urografia, antero/retrograd pyelografia UH, natív CT(vese, calcif., hullámos kontúr) diff. dg.: papilla necrosis egyéb okai diabetes mell., obstructiv nephropathia

De Broe M. et Elseviers M. NEJM 1998;338:446-52.

T.Mária sz. 1939. 30éve dohányos 7é osteoporosis 3é RR, diab.mell. 2é perif. art.scler. 1é carotis sten.. 2007.05. Nephrol Scr:140, u: neg. j.o. zsugorvese Anamn. kieg. Fiatalkori fejfájás 5é csipőf.- NSAID CTangio: Jo. a. renalis eredésénél meszes plakk, mely a lument csaknem teljesen elzárja. Kisfokú balo. renalis stenosis. Ko. veseparenchyma meszesedés, mely analg. NPra. jellemző.

Terápia analgetikum nephropathiában Analgetikum, NSAID szedés teljes abbahagyása dializáltban is! (GI vérzés, urol. tu, fejfájás) Folyadékbevitel fokozása (VPN, UTI megelőzés) diuretikum óvatosan ! Renalis manif. kezelése (más CVE-hez hasonlóan) hypertonia, UTI, acidosis, osteodystrophia, anaemia, hyperuricaemia, Na-K háztartás Rendszeres szűrővizsgálatok UTI, obstructio, kő, pyelon és húgyhólyag tu a.renalis stenosis, ISZB, egyéb vasc. betegség

Adminisztratív intézkedések az analgetikum nephropathia megelőzésére Svédország, 1961 phenacetin, paracetamol receptre Kanada, 1973 phenacetin/aspirin komb. receptre Ausztrália, 1967-77 phenacetin fok. kivonása, 1979 kombinált analg. csak receptre Nagy-Británia, 1980 phenacetin kitiltása USA, 1983 phenacetin kitiltása Németország, 1986 phenacetin kitiltása Belgium, 1967-81 phenacetin fok. kivonása, 1987 phenacetin kitiltása Magyaro. 1988-2007 phenacetin helyett fok. paracetamol Algopyrin vényre, mások VN !!

Phenacetin a felelős? Phenacetin kivonása (helyettesítése mással) ellenére nem csökkent az AN incidencia 5 év múlva (pl. Austrália 1967-75, Belgium 1972-85) A csökkenés a keverékek OCT forgalmazásának megtiltása (Au: 1980, Belgium 1987) után kezdődött (Au: 1985, Belgium 1992) Phenacetin a vesét csak igen kismennyiségben éri el, mert a máj first-pass során átalakul, fő metabolitja a paracetamol ! Állatkisérletekben a phenacetin kevesebb papilla necrosist okozott, mint a paracetamol v. aspirin, v. keverékük (Prescott LE: Drugs 1982)

Veseelégtelenség rizikója rendszeres phenacetin ill Veseelégtelenség rizikója rendszeres phenacetin ill. paracetamol szedés esetén Phenacetin Paracetamol Steenland (USA, 1976-84) 2,7 (1,0-6,8) Dubach (1969-78) 8,1 (2,8-23) Murray (1978-1979) 4,0 (0,4-36) Morlans (Barcelona, 1980-83) 19 (2,3-157) - Sandler (USA,1980-82) 5,1 (1,8-15) 3,2 (1-9,8) Pommer (Berlin, 1984-86) >1 kg 4,3 4,1 > 5 kg 9,2 (2,1-40) Pernerger (USA, 1991) >5.000 tb 2,4 (1,2-4,8)

Perneger T. V. et al. N Engl J Med 1994;331:1675-9. Az életben összesen bevett acetaminophen, aspirin ill. NSAID tabletták száma és a ESRD rizikója Perneger T. V. et al. N Engl J Med 1994;331:1675-9. Table 2. Cumulative Lifetime Intakes of Acetaminophen, Aspirin, and NSAIDs as Risk Factors for ESRD in Maryland, Virginia, West Virginia, and Washington, D.C., in 1991.

A rendszeres, önálló paracetamol ill A rendszeres, önálló paracetamol ill. aspirin szedés csaknem valamennyi alapbetegségben növeli az idült VE rizikóját Fored M et al NEJM 2001;345:1801-8.

Miért kisebb a VE rizikója paracetamolnál mint phenacetinnél? Kisebb az intrinsic vesekárosító hatása? Ugyanolyan a rizikó a kettőnél: nagy, ha kombinációban alkalmazzák kisebb, ha monokomponens szerként adják Kisebb rizikó oka esetkontroll vizsgálatokban paracetamolt kombinációban és egyedül is phenacetint mindig kombinációban adták

Analgetikum nephropathia = jelentős részben megelőzhető betegség Phenacetin kivonása és a többkomponensű fájdalomcsillapítok vénykötelessé tétele jelentősen csökkentette az AN incidenciáját ESRD-ben >10%-ról 2% alá Ausztália, Svédo., Svájc Magyarországon évente kb. 100 új beteg dialízise elkerülhető lenne (1400 x 7%) Közvetlen költségmegtakarítás: (HD+EPO) min. 500 Mft (100 x 5M ft)

Vény nélkül kapható NSAID-k Ibuprofen: Advil Algoflex Dolgit Huma-Ibuprofen Ibuhexal Ibumax Ibuprofen Polfa Melfen Nurofen Solpaflex Spedifen Naproxen: Aleve Diclofenac: Voltaren Dolo

NSAID által okozott vesekárosítás Oedema (diuretikum hatásvesztése) Hypertonia (antihypertenzív szer hatásvesztése) Hyperkalaemia (renin↓, aldosteron↓) Idült veseelégtelenség (vesepapilla necrosis) Nephrosis, proteinuria minimal change membranas nephropathia Acut veseelégtelenség prerenalis: haemodinamikailag mediált renalis: acut interstitiális nephritis postrenalis: papilla necrosis

NSAID okozta prerenalis VE-re hajlamosító állapotok Csökkent plasma ill. vérvolumen exsiccosis (hasmenés, hányás, diuretikum) shock (vérzés, sepsis, műtét) Csökkent effectiv plasma volumen cardiális decompenzáció májcirrhosis ascitessel nephrosis sy Beszűkült vesefunkció idős kor nephrosclerosis, veseart. stenosis egyéb nephrotoxikus szer

Kórházi felvételek acut gastrointertitialis probléma és acut veseelégtelenség miatt 131 410 NSAID-t kapó betegben (928 888 recept, Skócia 1989-96), Dieppe P. et al BMJ 2004;329:31-34.

NEJM 2004.okt.21.

Randomizált kontrollált vizsgálatok kritikája A gyógyszer vizsgálatok magas színvonalú tudományos bizonyítékai nem általánosíthatók minden gyógyszerszedőre A vizsgálatokból pl. az időseket, mellékhatás szempontjából potenciálisan veszélyeztetetteket, egyéb szereket is alkalmazókat eleve kizárják A gyógyszereket egyre szélesebb indikációban használják, nemcsak a vizsgáltban A gyógyszer előnyeit és hátrányait nem összevethető skálán mérik

www.informed.hu/ogyi/forms