Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az idős kor neurológiai elváltozásai 1. rész Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Székely Miklós és Bakó Gyula A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai –16. előadás Az idős kor neurológiai elváltozásai 1. rész

Neurológiai zavarok idős korban 1. A központi idegrendszer korfüggő morfológiai eltérései Az agy tömege csökken Az agy fehérje tartalma fogyatkozik A neuronok száma csökken [olyan növekedés faktorok korfüggő csökkenése miatt, mint a vaszkuláris- endoteliális növekedési faktor (vascular-endothelial growth factor, VEGF), az agyi eredetű neurotróf faktor (brain-derived neurotrophic factor , BDNF), az inzulin-szerű növekedési faktor-1 (insulin-like growth factor-I, IGF-I)] A neurotranszmitterek termelődése visszaesik A receptorkötő helyek száma csökken

Neurológiai zavarok idős korban 2. A központi idegrendszer korfüggő funkcionális eltérései Károsodott mozgató funkciók, csökkenő koordinációs képesség A térbeli orientáció zavarai A járás lassul A posturalis reflexek renyhébbek, könnyebben alakul ki egyensúlyvesztés Gyakori az alvászavar (felszínesebb alvás) A rövidtávú, megjegyző emlékezés nehezítettsége különösen kifejezett normális öregedés során Nagy egyéni különbségek!

A leggyakoribb korfüggő neurológiai rendellenességek (témavázlat) Az agyi keringés zavarai (stroke) A motoros (majd később kognitív) funkciókat érintő neurodegeneratív betegségek (pl. Parkinson kór) Más, általánosabb neurológiai rendellenességek, amelyek idősekben is gyakran megjelennek: myasthenia gravis fejfájás szédülés(vertigo) idősekben Perifériás neuropátiák

A leggyakoribb korfüggő neurológiai rendellenességek (témavázlat) Az agyi keringés zavarai (stroke) A motoros (majd később kognitív) funkciókat érintő neurodegeneratív betegségek (pl. Parkinson kór) Más, általánosabb neurológiai rendellenességek, amelyek idősekben is gyakran megjelennek: myasthenia gravis fejfájás szédülés(vertigo) idősekben Perifériás neuropátiák

Az agyi keringés (CBF) általános jellegzetességei I Az agy tömege (1,5 kg) kb. a testtömeg 2%-át teszi ki Az agyi keringés a nyugalmi percvolumen 15%-a Az agy használja fel a nyugalmi oxigén fogyasztás 25%-át Az agy használja fel a nyugalmi glükóz fogyasztás 70%-át A CBF autoregulációt mutat: 60-140/160 Hgmm- es artériás középnyomás között (a szisztolés és diasztolés vérnyomásból származtatható, tekintetbe véve a szisztolés és diasztolés időket is), a CBF állandó marad Az agyi erek eltérő vazomotor szabályozást mutatnak: anyagcsere termékek (CO2,  H+, adenozin, kálium) vazodilatációt okoznak,  CO2 ,  H+ vazokonstrikciót váltanak ki. A szimpatikus tónusnak nincs direkt érszűkítő hatása

A CBF autoregulációja 80 CBF (ml/min/100 g) 50 20 20 80 100 140 180 MAP (Hgmm) A CBF 60 Hgmm és 140 Hgmm artériás középnyomás (MAP) között a vaszkuláris adaptációnak köszönhetően optimális szinten megtartott.

Az agyi keringés (CBF) általános jellegzetességei II A Monroe-Kelly elv: Az agyi kompartment összenyomhatatlan, bármely agyi alkotóelem térfogat-növekedését egy másik volumenének csökkenése kell, hogy kompenzáljon. A Roy -Sherrington elmélet: a lokális ideg sejt aktivitás összefügg mind az agyi keringés mind az agyi anyagcsere regionális eltéréseivel (1890). Mivel az agy nem rendelkezik energia raktárakkal, a vérátáramlás rövid leállása (1-2 másodperc ) eszméletvesztést eredményez. 3-5 percen belül irreverzibilis agykérgi károsodás következik be. Az agytörzs akár 20- 30 perces ischemiát is elvisel. Az agyban nincs előnyös hatása az ischemiás prekondícionálásnak (adaptív mechanizmusok aktiválódása rövid távú ischemia során).

Az agyi keringés (CBF) eltérései idős korban A CBF korfüggő csökkenését demonstrálták emberben, emberszabású majmokban, rágcsálókban. Ez a csökkenés regionális. Elsődlegesen azokat az agyi területeket érinti (limbikus rendszer, asszociációs kéreg ), amelyek funkciója az öregedés során a leggyakrabban romlik. Már középkorúakban elkezdődhet. A prekapilláris arteriolák, illetve kapillárisok sűrűsége csökken. (Egészséges öreg patkányokban az agykéreg felszíni arterioláinak denzitása 40%-al maradt el a fiatal felnőtt állatokétól.) Az erek szerkezete szintén változik. Az arteriolák reaktivitása a korral csökken. A CBF autoreguláció egészséges öregedés során nagyrészt megtartott, kivéve, ha vaszkuláris károsodások alakulnak ki.

A CBF zavarai idős korban: globális agyi ischemia A globális agyi ischemia okai idős korban 1 Adams-Stokes szindróma: szívleállás a kardiális ingerképzés és/vagy ingerület vezetés elégtelensége miatt. 2 A keringési shock-ok késői fázisa. Shock során a CBF a végső stádiumig megtartott, amelyben az autoreguláció és a szisztémás keringés redistribúciója már nem képes biztosítani a minimálisan szükséges CBF-et. Vaszkuláris rendellenességek elősegítik az agyi károsodást. 3 Akut súlyos szívelégtelenség vagy krónikus szívelégtelenség dekompenzáció Idősekben az autoreguláció kissé csökkent hatékonysága fokozza az agyi ischemia kockázatát globális keringési zavarokban. Nem megfelelő antihipertenzív kezelés szintén növelheti az idősebb populációk kockázatát.

A CBF zavarai idős korban: fokális agyi infarktus Stroke = gyorsan kialakuló agyi funkcióvesztés, amely cerebrovaszkuláris zavarok talaján alakul ki. A fejlett ipari államokban a cerebrovaszkuláris betegségek adják a harmadik leggyakoribb halál okot a koronária szívbetegségek és a malignus betegségek után. A stroke típusai Ischemiás stroke (agyi erek elzáródása) több mint 80% Hemorrhagiás stroke (parenchymas, illetve subarachnoidalis vérzés) 20% alatt

A stroke gyakorisága életkor és nem alapján (1999-2002) 14,0 Férfiak 0.4 1.1 1.2 3.1 6.6 12.0 Nők 12,0 0.3 0.8 2.1 3.0 6.3 11.5 10,0 8,0 A populáció %-a 6,0 4,0 2,0 0,0 20 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75+ Kor (évek)

A fokális ischemiás károsodás típusai 1 Tranziens ischemias attack (TIA) Reverzibilis, agyi ischemiás epizód, amelynek tünetei (pl. egyik oldali végtagok bénulása, gyengülése, beszéd zavar, az arc aszimmetriája) 5 perctől 24 óra időtartamig állnak fenn. A háttérben kisebb agyi ér reverzibilis elzáródása feltételezhető. A TIA-t követő 2 éven belül, a permanens stroke kocázata nagyon magas! 2 Permanens ischemia (ischemias stroke) Gyorsan vagy lassan kialakuló irreverzibilis progresszív ischemia, tartós következményekkel.

Az ischemiás stroke okai Az agyat ellátó nagy agyi erek atherosclerosisa pl. az a. carotis interna vagy egy vertebralis ág nagyfokú szűkülete), steal szindróma Lokális thrombus képződés amely egy intracerebralis artéria , pl. egy a. cerebri media ág atheroscleroticus plaque-ján képződik 3 Agyi embolizáció Forrás: olyan embolus, amely egy kamrai fali thrombusról (akut miokardiális infarktust követően) vagy egy pitvari alvadékról (pitvar fibrilláció, idősekben különösen gyakori), esetleg egy a. carotis interna nagyméretú atheroscleroticus plaque-járól szakad le.

Néma ischemiás stroke 1 A neurológiai szempontból „egészséges” idős emberek 20%-ában, a stroke-os betegek felében a CT vizsgálat vagy boncolás korábbi agyi infarktus nyomait tárja fel (korábbi jellegzetes neurológiai tünetek nélkül). 2 Az életkorral az ilyen néma infarktusok száma emelkedik. 3 Jelenlétük 2-4 –szeres kockázatot jelent tünetekkel járó stroke kialakulására, különösen a fehér állományi sérülések. 4 A demencia kockázatát duplájára emelik. 5 Ebben az esetben a legerősebb kockázati tényező a hipertónia és az alvási apnoe szindróma.

Az agyi ischemia egyéb okai Hypertensiv encephalopathia Az agy többszörös fokális mikroinfarktusai Mechanizmus: Gyors (a felső autoregulációs küszöb fölé történő) vérnyomás-emelkedés során egyes régiókban exsudatio alakul ki, míg másokban kompenzatórikus ischemia. Lacunaris encephalopathia (pl. atherosclerosis, DM) Kis agyi artériák elzáródása miatt apró fokális infarktusok alakulnak ki akár 15-20 mm-es átmérőt elérve. Vasculitis, collagenosisok, alvadási zavarok Akut súlyos exsiccosis A mikrocirkulációs zavar fokális neurológiai tünetekhez és zavartsághoz vezet.

Az agyi ischemiás károsodás mechanizmusai 1. Károsodott anyagcsere, elégtelen ATP képzés 1 A Na/K ATP-áz elégtelen funkciója ischemiában a sejtekbe történő Na és víz beáramláshoz vezet (intracellularis ödéma). 2 Az intracelluláris Ca szint megnő, ami egyes neurotransmitterek (pl. Glu) felszabadulásához, mitochondriális károsodáshoz és egyéb anyagcsere zavarokhoz vezet. 3 Az ischemia fokozza az excitatórikus neurotranszmitter glutamát kiáramlását, illetve csökkenti reuptake-jét. Az agy oxigén fogyasztása és károsodása fokozódik. Szabad gyök képzés Az ischemia a xantin-oxidázok aktiválódásához, szabad gyök termelődéshez, sejt károsodáshoz, csökkent vazodilatátor NO képzéshez vezet.

Az agyi ischemiás károsodás mechanizmusai 2. Akut neurokémiai eltérések ischemiás stroke-ot követően Trombolízis / Mechanikai embolektómia Ér elzáródás Vérátáramlás csökkenés Anaerob glikolízis Glükóz és O2 hiány Laktát acidózis H+ ATP depléció/energia elégtelenség Electrokémia grádiens vesztés: Ca2+, Na+, Cl- H2O beáramlás K+ kiáramlás Cytoskeleton károsodás Mitochondrialis károsodás Csökkent Ca2+ pufferelés A glutamát homeosztázis elégtelensége  kiáramlás  re-uptake  Ca2+ Depolarizáció Reverz Na+/Ca2+ csere Opening of Ca2+ channels (VSCC) IC Ca2+ felszabadulás endoplazmás reticulum stressz Oxidatív stressz ROS NO / Peroxynitrit Lipid peroxidáció EXCITOTOXICITÁS Irreverzibilis sejt károsodás Apoptotikus mechanizmusok aktiválódása Cytotoxicus ödéma

Terápia és/vagy prevenció ischemiás agykárosodásban Korai diagnózist követően minél előbb (2-12 órán belül) el kell indítani a reperfúziót (idegsebészeti módszerrel vagy trombolízis útján). A penumbra (részlegesen károsodott agyterület a nekrotikus mag körül) épségének megőrzése a reperfúzió megkezdéséig Az agyi hőmérséklet csökkentése Glutamát receptor antagonisták Barbiturátok, nyugtatók

Az ischemiás agykárosodás progressziója stroke-ot követően Kezelés nélkül Neuroprotektív kezelés reperfúzió nélkül AUDIO: 1. lépés alatt: Az érelzáródást követően, ischemiás stroke-ban a nekrotikus magot egy sérült, ám élő terület, a penumbra veszi körül. 2. és 3. lépés alatt: A stroke progressziója során a penumbra egy része helyre jön, más része elhal. 4. és 5. lépés alatt: Olyan esetekben, amikor neuroprotektív szereket alkalmaznak, mint pl. nyugtatók vagy glutamate receptor antagonisták, amelyek az idegszövet oxygen igényét csökkentik, a penumbra némileg védettebb nekrózis ellen. 6. lépés alatt: Ennek ellenére, idővel a penumbra egyre nagyobb része hal el. 7. lépés alatt: A neuroprotektív szerek alkalmazásával az elhalt terület mérsékelt csökkentését érhetjük el. 8. és 9. lépés alatt: Kombinációs kezelés esetében, a neuroprotektív kezelés igen hamar elkezdhető. Kezdeti védő hatások észlelhetők. 10. lépés alatt: Későbbiekben trombolízis indítható szöveti plasmin aktivátor alkalmazásával. 11. lépés alatt: A trombolízis és neuroprotektív szerek együttes hatására a stroke kimenetele nagymértékű javulást mutat, az elhalt mag méretének jelentős csökkenésével. Neuroprotektív kezelés reperfúzióval jobb eredmény tPA

Trombolízis kezdete Hatékony és biztonságos– idősekben is! 2:15 (korai) 6:00 (késői) Hatékony és biztonságos– idősekben is! A stroke végkimenetelében 30%-os javulás

A stroke által indukált válaszreakciók időbeli áttekintése A stroke által indukált válaszreakciók az agyszövetben Reális terápiás ablak A stroke által indukált válaszreakciók időbeli áttekintése Napok Órák Percek 1 60 2 4.5 12 1 4 7 Elektrokémiai gradiens zavara/Depolarizáció Oxidatív stressz Excitotoxicitás Azonnal aktiválódó korai gének Transzkripciós faktor aktiválódás Protein misfolding/Hőshock fehérjék ER stressz/Misfolded protein válasz Irreverzibilis mitochondrialis károsodás Citokinek/kemokinek Gyulladás Reaktív asztrociták Gliosis Angiogenezis/Regeneráció Terápiás előnyök elvesztése Megmenthető szövet

A stroke által kiváltott károsodás fázisai az agyi parenchymában Terápiás ablak: hypothermia vagy más Primer energia elégtelenség (percek) Azonnali nekrotikus sejt halál Na+ beáramlás Excitotoxicitás Reperfúzió Az agyi anyagcsere átmenetileg helyreáll Ca ++ beáramlás ROS, NO Szekunder fázis (óráktól napokig) Stroke-ot követő 6-72 h AUDIO: 1. lépés alatt: Az ishemias stroke-ot valamely agyi ér elzáródása váltja ki. 2. lépés alatt: A vérátáramlás leállása azonnal ATP hiánnyal jellemezhető energetikai elégtelenséget vált ki, mivel az agy nem rendelkezik saját energia raktárakkal. 3. lépés alatt: A Na/K ATP-áz elégtelen működése a sejtekből történő kálium kiáramláshoz, illetve nátrium beáramláshoz vezet, amely utóbbit víz beáramlása is követ, citotoxikus agyi ödémát eredményezve. A megemelkedett intracelluláris Na szint Na/Ca cserét indukál, amely at intracelluláris Ca szint növekedését eredményezi. Ez aztán a fokozott glutamát kibocsátást indít el, mely neurotranszmitter aktív, energiaigényes reuptake-je (azaz a szinaptikus résből történő eltávolítása) az alacsony ATP szint miatt visszaszorul. A megnövekedett glutamát szint növeli a neuronok oxigén fogyasztását és citotoxicitást vált ki. Ezen mechanizmusok sejt nekrózishoz vezethetnek. 4. lépés alatt: Reperfúzió hatására az ischemiás idegszövethez újta indul az oxigén szállítás. A megelőző ischemiás időszak során a xanthin-oxido-reduktáz xanthin-oxidázzá alakult. A reoxigenizációval ez az enzim szabadgyököket termel, amelyek további, már a reperfúzióhoz köthető károsodást okoznak. A helyreállt véráram calciumot is szállít ezen részlegesen károsodott szövetekhez, további a reperfúziós károsodás további lépcsőit indítva el ezzel. 5. lépés alatt: A neuroprotektív kezelés és reperfúzió mielőbbi elkezdése szükséges. 6. lépés alatt: A késői kóros reperfúziós eltérések közé tartoznak a Ca által indukált mitochodriális károsodások, amelyek csökkent ATP képzést eredményeznek. Apoptotikus (gének által indukált sejt halál) mechanizmusok is aktiválódnak, ami további neuron vesztést idéz elő. 7. lépés alatt: Ezek alapján életbevágó, hogy a terápiás intervenció mielőbb elkezdődjön, de legkésőbb 6 órán belül. KÉSŐI apoptotikus sejt halál Mitochondrialis diszfunkció Kaszpázok aktivációja Hypoxiás ischemiás agykárosodás Beavatkozás a stroke-ot követő 6 ÓRÁN BELÜL

A hemorrhagiás stroke okai Parenchymas vérzés Hipertónia , különösen ha gyógyszer által kiváltott iatrogén coagulopátiával társul, amyloid angiopátia A hipertónia maga is, illetve gyógyszer (coumarinok) által kiváltott angiopátiához kapcsolóan gyakran fordul idősekben és sokszor eredményez stroke-ot. Kombinációjuk lassú, fokozatosan terjedő vérzést okoz, ami gyakran halálhoz vezet. Subarachnoidalis vérzés Agyi aneurizma ruptúra, arterio-venózus malformációk, koponya trauma, vérzékenység, amyloid angiopátia A koponya trauma különösen gyakori az idősekben, akik sokszor elesnek. Az agyhártyákat az agy állománnyal összekötő hídvénák merevsége fokozza a vérzés veszélyét koponya traumában.

A stroke következményei Mechanizmusok kombinálódása Az ischemiás stroke vérzéssel kombinálódhat a kiterjedt agyi kollaterális keringésből kifolyólag, valamint a trombolitikus, antikoaguláns kezelések hatására. Vérzéses stroke-ban a károsodott szövetekből vazokonstriktor anyagok szabadulnak fel és okoznak ischemiát a környező területeken. Agyi ödéma fokozott intrakraniális nyomással A magas intrakraniális nyomás (Monroe-Kelly elv) okozhat fejfájást, hányingert, hányást, látászavart, Cushing reflex aktiválódást (magas vérnyomás és bradikardia), szabálytalan légzést, zavartságot, görcsöket, illetve beékelődés miatt halált is. Fokális (góc) tünetek A sérülés helyétől függően beszéd zavar, nyelési zavar, szenzoros (centrális fájdalom szindróma) és motoros diszfunkciók is kialakulhatnak. A kognitív diszfunkciók érintik legsúlyosabban a pácienst és családját.

A stroke idős embereket érintő egyéb következményei A korábbi mozgási teljesítmény elvesztése , immobilizáció Izom sorvadás Végtagi kontraktúrák Tüdőgyulladás Mély vénás trombózis Felfekvések (decubitus) A korábbi aktivitás elvesztése, izoláció, depresszió Agresszív diagnosztikus tesztek és hospitalizáció Az önbizalom és motiváció elvesztéséhez vezethet A rehabilitációt korán kell elkezdeni. A családtagok és barátok támogatása esszenciális.