A farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatok jelentősége a gyógyszerbiztonságban Vereczkey László MTA Kémiai Kutatóközpont

Gyógyszerbiztonsági vizsgálatok •A gyógyszer fejlesztése során •Az orvosi gyakorlat során

Ideális gyógyszer 1.Felezési ideje tegye lehetővé a napi egyszeri dozirozást 2. Biológiai hasznosíthatósága legyen >50 % 3. Lehetőleg több enzimen keresztül metabolizálódjon 4. Ne gátolja a gyógyszermetabolizáló enzimeket 5. Ne indukálja a gyógyszermetabolizáló enzimeket

Megválaszolandó kérdések: 1. Milyen sebességgel metabolizálódik a vegyület 2. Mely enzimen keresztül metabolizálódik 3. Gátolja-e valamelyik metabolizáló enzimet 4. Indukálja-e a gyógyszermetabolizáló enzimeket

Metaboli- zált gyógy- szerek aránya (%) Jellemző szubsztrát induktorgátlószerFarmakogeneti-kai különbség (gyenge metabolizálók aránya /%/ a kaukázusi populációban) CYP1A22Koffein, teofillin Dohányfüst, omeprazol flavonoidokaz arány nem ismert CYP2A62Nikotin, kumarin Fenobarbitál dexametazon rifampicin metoxsalen2-6 CYP2B62-4Adriamicin, Ciklo- foszfamid fenobarbitál dexametazon rifampicin orfenadrinaz arány nem ismert CYP2C81Karbamazepin, taxol fenobarbitál dexametazon rifampicin kvercetinaz arány nem ismert CYP2C910tolbutamidfenobarbitál dexametazon rifampicin szulfafenazol2-6

CYP2C195mefenitoinfenobarbitál dexametazon rifampicin tranilcipromin2-6 CYP2D620-30Debrizokvin, Dextro- metorfán Nem indukálhatókinidin8 CYP2E12-4oldószerekEtanol, Izonikotinsav -hidrazid Diszulfiram, Dietilditio- karbamát az arány nem ismert CYP3A440-45Eritromicin fenobarbitál dexametazon rifampicin ketokonazolaz arány nem ismert CYP3A51eritromicinFenobarbitál, dexametazon rifampicin ketokonazolaz arány nem ismert

75 magyarországi donor CYP aktivitása CYPEnzimaktivitás pmól/mg*perc Min.Max. CYP1A2 272,8±213, ,1 CYP2A6 960,1±765,3 46,243806,7 CYP2B6 101,0±149,3 16,0 538,3 CYP2C9 224,4±151,3 16,7 576,1 CYP2C19 36,0±36, ,1 CYP2D6 346,5±227, ,1 CYP2E11278,6±714,1328,63739,4 CYP3A4/5 620,4±460,6 84,31932,7

Toxicitás: Emelkedett plazmakoncentráció •Túladagolás •Inaktív enzim Genetikailag kódolt inaktív enzim Gátolt enzim (gyógyszerinterakció)

A gátlás in vivo mértékének becslése: ha C max /Ki  1 az in vivo gátlás valószínű ha 1  C max /Ki  0,1 akkor in vivo gátlás lehetséges, ha 0,1  C max /Ki akkor az in vivo gátlás valószínűtlen

Klinikai vizsgálatok •Farmakokinetika: Gyógyszerszint mérések •Genotipizálás

Klinikai vizsgálatok: Országos Központi Laboratórium •Gyógyszerszint mérések •Genotipizálás