CMV és BK vírusfertőzések immunszupprimált betegekben Dr. Remport Ádám főorvos Szent Imre Kórház Nephrológiai Profil, Budapest

CMV és BK vírusfertőzés immunszupprimált betegekben Dr. Remport Ádám

Perzisztáló vírusok és immunszupprimált állapot Cytomegalovírus (CMV) – egy régi ismerős bővülő szereppel BK-polyoma vírus (BKV) - egy korábbi mellékszereplő új szerepben Érintett területek: Szervátültetés Hemopoietikus őssejt átültetés (HSCT) Autoimmun betegségek immunszuppreszióval Nem immunszupprimált, immunkárosodott betegek

Transzplantációt követő infekciók BK-polyomaV Avery RK. Am J Kidney Dis 2010; 55: 755-771

A humán polyomavírusok DeGascun CF Clin Dev Immunol. 2013;2013:373579. doi: 10.1155/2013/373579. Epub 2013 May 2.

A humán polyomavírusok Papovaviridae, Polyomaviridae családja JC-vírus, izolálása : 1971, ( JC : beteg monogramm ) Progressiv multifocalis leucoencephalopathia kapcsán Humán átfertőzöttség: serdülőkora > 75 % szerokonverzió, a vírus távozása: vizelettel BK - vírus, izolálása: 1971, ( BK: beteg monogramm ) vesetranszplantált vizeletéből. Kettős szálú, cirkuláris DNS genom, átlagosan 5300 bázispár, BK-vírus (BKV) és JC-vírus (JCV) között kb 70 % gén homológia - Kis, köpeny nélküli vírusok, ikozahedrális kapsziddal - 3 kapszid fehérje, VP (Viral Protein)1, VP2, VP3 - TAg és tAg antigén fehérjék, Agnoprotein - BKV humán gazdasejtek: vese tubulus hámsejt és uroepithelium

A BK-vírus infekció jellegzetességei Primer infekció: gyermekkorban, légúti, vagy faeco-oralis úton, de ritkán – felnőttben - szexuális átvitel lehet Általában tünetmentes, legfeljebb enyhe légúti tünetek, alatta viruria kimutatható. A viraemiás szakban az infektált lymphocyták transzmittálják a vírust az egyes szervekbe, szövetekbe, ahol csak latens infekció alakul ki, és a vírus lokálisan perzisztál az élet végéig. Magyarországi előfordulása, szerológai vizsgálat alapján1: - 3-5 éves kor között 50%-os, - 10 éves korra közel 100% átfertőzöttség 1.,Mázló M, Szűcs Gy, Kari L.in:Orvosi Molekuláris Virológia, szerk: Berencsi Gy, 2004, Convention Bp.

A Polyoma-vírusok reaktivációjának előfordulása Egészséges egyedekben: átmeneti, aszimptomatikus és „self-limiting” reaktiváció ( pl. terhesség II-III trimesztere ) Immunszupprimált állapot esetén: Hemato-onkológia, AIDS – JCV reaktiváció a jellemző, PML ( Progressziv multifokális leucoencephalopathia ) HSCT – BKV reaktiváció, cystitis haemorrhagica, pneumonia Vesetranszplantáció – BKV reaktiváció, BK-vírus graft nephropathia, urothelialis reaktiváció – ureter stenosis oka is lehet Más szerv transzplantációja – BKV reaktiváció, saját vese BK- vírus nephropathiája ( igen ritka )

A BK-vírus diagnosztikája „Haufen”: szabad vírus partikulum aggregátum, Vizelet üledékből, natív EM. „Decoy”-sejt: vizelet citológia, papanicolau festéssel intracelluláris vírus zárvány Sawinski D, Goral S. Nephrol Dial Transplant. Epub 2014 Feb 25.

Aszimptomatikus replikáció A BK-vírus reaktiváció vesetranszplantáció után BKV nephropathia 1-10%1 BK viremia 30%2 BK viruria 20-60%1 Aszimptomatikus replikáció > 60 % 1. Ramos E et al. Transplantation 2009; 87: 621-630 2. Dall A et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: S68-S75 10

A vese-graft hisztopatológiája és a BK-vírus reaktiváció PyVAN = Polyoma-Virus Associated Nephropathy Hirsch H.H. Am J Transplant. 2013; 13: 179-188.

A vese-graft hisztopatológiája és a BK-vírus reaktiváció 1 2 3 Vírus zárványok, HE, SV-40 poz. PyVAN-B Plazma sejt gazdag infiltrátum, IgM pozitivitással Parakrisztalloid virionok a sejtmagban 1, 3. Lipták P, Kemény É, Iványi B. Nat Clin Pract Nephrol. 2006,Nov;2(11):631-6 2. Kemény É, Hirsch HH et al, Transpl Int 2010;23: 397-406

BK-vírus reaktiváció és vese-graft veszteség Összesített graft-túlélés, transzplantáció után 6 hónapon belül BKV miatt végzett kezelés szerint ( SRTR adatbázis ) 1.00 0.95 0.90 Összes graft-túlélésben szignifikáns különbség 3 évnél1 90% - nem volt kezelt BKV 79% - BKV miatti kezelés esetén (p<0.001) Log-rank p <0.001 Graft-túlélés 0.85 0.80 Nem volt BKV miatti kezelés 6 hónapon belül 0.75 BKV miatti kezelés 6 hónapon belül 0.70 12 24 36 Hónapok, transzplantáció után 1. Schold JD et al. Transpl Int 2009;22:626–34 13

Szűrési algoritmus: AST - 2009 szűrővizsgálat Vizelet cytologia, (decoy cells) vagy Vizelet DNS vagy Vizelet VP-1 mRNS Küszöbértékek: Vizelet DNS: >107 kópiasz./ml Vizelet VP-1 mRNS: >6.0 × 105 kópiasz./ng total RNS Küszöbérték: Plazma DNS: >104 kópiasz./ml Küszöbértékek? Vizelet DNS, mRNS csökkenés vagy Plazma DNS csökkenés Szérum kreatinin Pozitív: Definitív BKVN Pozitív: „Possible” BKVN (BK viruria) Pozitív: „Presumptive” BKVN (BK viraemia) Negatív - BKVN gyógyult Kiegészítő vizsgálat Allograft biopszia Intervenció & monitorozás Szűrés* Negatív de persistáló viraemia >3 hét „Presumptive” BKVN Negative *Transzplantáció után havonta 3-6 hónapig, 3 havonta két éven keresztül, valamint allograft dysfunkció esetén és allograft biopszia esetén (protokoll esetén is) majd az 5. évig évente 1x Hirsch HH, Randhawa P, and AST Infectious Diseases Community of Practice Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146 14

Intervenciós lehetőségek BKV reaktiváció esetén Az immunszuppresszió csökkentése1,2,3 Lehetőség szerint korán, Acut rejectio fokozott kockázata Antiviralis terápia2,3 (1.) Cidofovir - nephrotoxicitás CMX001 – cidofovir lipid konjugátum, klin. vizsgálat zajlik (2.) Leflunomide - hepatotoxicitás (3.) Fluoroquinolonok (4.) Iv. Immunoglobulin ( IVIG ) Ramos E et al. Transplantation 2009;87:621–30; 2. KDIGO Clin.Pract.Guideline Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S58 3.Hirsch HH, Randhawa P, AST , Am J Transplant, 2009; 9(Suppl 4): S136-S146 15

Ajánlás az immunszuppresszió módosításához a BKVN kezelésére - KDIGO - 2009 Switching Decreasing Discontinuing Tacrolimus to CsA (trough levels 100–150 ng/ml) B-III Tacrolimus (trough levels <6 ng/ml) B-III Tacrolimus or MMF (maintain or switch to dual-drug therapy): CsA / prednisone B-III MMF to azathioprine (dosing ≤100 mg/day) B-III MMF (dosing ≤1 g/day) B-III CsA / prednisone B-III Tacrolimus to sirolimus (trough levels <6 ng/ml) C-III CsA (trough levels 100–150 ng/ml) B-III Tacrolimus / prednisone B-III MMF to sirolimus (trough levels <6 ng/ml) C-III Sirolimus / prednisone C-III MMF to leflunomide (C-III) MMF / prednisone C-III B = moderate evidence to support a recommendation for use; C = poor evidence to support a recommendation; III = evidence from opinions of respected authorities based on clinical experience, descriptive studies or reports of expert committees KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients, Am J Transplant 2009;9 ( Suppl 3):S44-S58 16 16

A BK-vírus reaktiváció profilaxisa Fluoroquinolonok antiviralis hatása: DNS-topoizomeráz és T-antigen helicase aktivitás, DNS replikáció gátlás1 Retrospektív vizsgálat, 2004.jan-2008.dec.31., n=185 KTx, PCP profilaxis: I.csoport (n=160) II.csoport (n=25) SMX-TMP atovaquone + Fluoroquinolon BK-viraemia: 25% ( n=40) 4% ( n=1) p=0,02 Ebből BKVN: 35% ( n=14) 100%( n=1) BKVN graft loss: 10% (n=4) 0% ( n=1) 1.,Gabardi S et al, Clin J Am Soc Nephrol (2010) 5; 1298-1304 17

A BK-vírus reaktiváció terápiája A fluoroquinolonok profilaktikus és terápiás alkalmazásáról 2 RCT zajlik Zaman RA et al, Transplantation 2014; Feb 13. Epub

BK-vírus: összefoglalás BK-vírus reaktívációja szervátültetést követően gyakori. A BK-vírus nephropathia a veseátültetést követően 1-10% gyakorisággal fordul elő, és akár 50% graft veszteséggel is járhat. A graft veszteség mértéke szorosan összefügg a késői felismeréssel, és a korlátozott terápiás lehetőségekkel. A rendszeresen végzett szűrővizsgálat – virémia, plazma PCR – lehetővé teszi a korai diagnózist és így az immunszuppresszió időben történő mérséklését. A BKV reaktíváció profilaxisa megoldatlan, a fluoroquinolonok eredményes alkalmazhatóságáról prospektív, randomizált vizsgálat zajlik. 19

Transzplantációt követő infekciók BK-polyomaV

HHV- 5 : Cytomegalovírus ( CMV ) Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

A HCMV jellegzetességei A legnagyobb genom a herpesvírusok között Fajspecifikus, a HCMV állatra nem vihető át Genomja sejtfelszíni Fc receptorként ható glikoproteint kódol, ami nem-specifikusan köti az IgG-t A sejtmagban világos udvarral körülvett, ún. „bagolyszem” zárványtestek mellett a citopátiás hatás eredményeként a sejtek jellegzetesen megnagyobbodottak (akár 40 µm) Vírus perzisztencia: leukocyták, nyálmirigyek, vese tubulus hám Magzati korban transzplacentárisan, szüléskor és szoptatással is elkapható Kisgyermekkorban nyállal lehet fertőződni, felnőtt korban szexuálisan is átvihető. Iatrogen transzmisszió transzfúzióval és szervátültetéssel 22

A CMV asszociált betegségek (Solid Organ Transplantation) Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

CMV diagnosztika Szerológia: IgM - friss infekcióra utal ( több hét után, lehet fals poz. ) IgG - lezajlott fertőzést igazol pp65 vírus antigén immunfluoreszcens kimutatása neutrofil granulocytában (ún. immediate-early antigen, IEA test) Egyszerű, alacsony költség, Időhöz kötött ( a mintát 6-8 órán belül értékelni kell) Neutropenia esetén bizonytalan Vírus real-time kvantitatív PCR meghatározás: Vér > plazma, érzékeny, standardizált ( mIU/l) Labor infrastruktúra, költségesebb

CMV transzmisszió donorszervvel Szeropozitív donor (D+) és szeronegatív recipiens (R-) Emery VC. Q J Med 2012;105: 401-405

CMV reaktiváció Szeropozitív recipiens (R+) Szeropozitív donor (D+) CMV infekció: a vírus a vérből kimutatható (pp65, PCR) CMV syndroma: CMV infekció + subferilitas vagy láz, leukopenia CMV betegség: infekció szervérintettséggel ( vese, gastro-int, stb) Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98

CMV prevenciós stratégiák: preemptív terápia Royal Free Hospital, 2002-2010 689 SOT beteg (VeseTx: n = 368 OLTx: n = 321 ) Real-time PCR QNAT – poz: preemptív terápia Atabani SF et al., Am J Transplant 2012; 12: 2457-2464

CMV prevenciós stratégiák: profilaxis Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F et al, Am J Transplant 2010; 10: 1228-1237

CMV terápia The Transplantation Society International CMV Consensus Group Kotton CN et al Transplantation 2013; 96: 333-360

CMV és immunszuppresszív terápia: mTOR inhibitorok Profilaxis nélkül profilaxissal Cyclosporin ME + Mycofenolate-NaEC (MPA) vs. Cyclosporin ME + Everolimus (EVL) Brennan DC, Legendre C, Patel D et al, Am J Transplant 2011; 11: 2453-2462

CMV - autoimmun betegségek Takizawa Y et al, Rheumatology 2008; 47: 1373-1378

CMV - autoimmun betegségek CMV előfordulása 2007.04 - 2009.04. Új autoimmun beteg, n = 604 Migita K et al, PLOS One, 2013; 8: 11, november, e78699

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek CMV Reactivation in Critically ill Immunocompetent Patients, 2004-2006 US Limaye AP et al, JAMA 2008; 300(4): 413-422

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek ICU, CHU Sainte Marguerite, Marseille, 2011 Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

CMV - intenzív terápiára szoruló betegek Coisel Y et al, PLOS One, 2012; 7: 12, december, e51340

CMV - összefoglalás A CMV infekció és reaktiváció jelentősége a szervátültetésben változatlanul nagy, a beteg- és vese-graft túlélést befolyásoló tényező A valgancyclovir előrelépés a CMV profilaxisban A hagyományos területeken – szervátültetés, hemopoietikus őssejt-átültetés – túl a CMV infekció/reaktiváció az immunszupresszióban részesülő autoimmun betegeknél is felléphet és akár fatális szövődményhez vezethet. Újabb adatok alapján ez igazolható kritikus állapotú, korábban nem immunszupprimált, több szervi elégtelenség miatt intenzív osztályon ápolt betegeknél is. A korszerű CMV labordiagnosztika (Tx központok) elvégzése mellett a fenti betegcsoportoknál komoly érvek szólnak. Az időben diagnosztizált CMV syndroma/betegség antivirális terápiával megfelelően kezelhető. 36

Újdonságok a vesetranszplantációban Köszönöm a figyelmet !

UK – Re

CMV – preemptív terápia

CMV prevenciós stratégiák transzplantáció során

CMV terápia