A Down szindróma (DS) szűrési protokoll Balku Eszter, Béres Judit, Valek Andrea és Métneki Júlia OEFI Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya Budapest, 2011. június 23.

DS szűrési protokoll Klinikai Genetikai Szakmai Kollégium a Szülészeti-Nőgyógyászati Szakmai Kollégiummal egyeztetve kidolgozta az „Eü Minisztérium szakmai protokollja a Down-kór prenatalis szűrése és diagnosztikája” c. protokollt (2008.dec.31; 2012.dec.31. I. Módosított változat)– NEFMI honlap - a terhesek ellátására vonatkozó szabályozást tartalmazza Ellentmondás: „jelenleg a biokémiai szűrés nem tartozik a terhes-gondozás rutin protokolljába” – szűrési eljárások között mégis szerepel.

Szűrőmódszerek hatékonysága Változó hatékonyság. Detekciós ráták, 5% álpozitív arány mellett (protokoll szerint) Anyai életkor alapján: kb. ≅15-30% Anyai életkor és az anyai vér tripla tesztje:≅50-55% Anyai életkor és kvartett teszt: ≅60-65% Ultrahangszűrés a második trimeszterben:40-45% Anyai életkor és tarkóredő (11-13. hét): ≅70-75% Anyai életkor, tarkóredő és béta HCG és PAPP-A: ≅80-90% (VRONY alapján: 60%) Szűrőtesztek (nem invazív módszerek) célja: a küszöbértéket meghaladó értékek kiszűrése hatékony tesztekkel Hatékonyság – minél kisebb az ál-pozitívok és ál-negatívok aránya Szűrőteszt nem diagnózis, csak a gyanút veti fel. Definitív diagnózishoz invazív vizsgálat szükséges.

Kockázatbecslés Invazív eljárás mikor jön szóba? magas kockázat esetén („high risk”): beavatkozási küszöbérték („cut off”) 1:250 felett (korábban 1:150) - 35-37 év között - 1:150 érték feletti kockázat esetén - 1:150 alatt – saját költségre elvégezhető bárkinél, pozitív dg. esetén költség-visszatérítés

- nem-invazív, szűrő módszerek DS prenatalis szűrése A DS prenatális felismerése - nem-invazív, szűrő módszerek - invazív, diagnosztikus módszerek, lehetőségként ajánlott 35. év feletti anyák: kockázat: 0,3% 40. év feletti terhesek: kockázat: 1-4%

Prenatális genetikai eljárások a DS szűrésére Nem-invazív eljárások (szűrés) Invazív eljárások (diagnosztika) - mintavétel citogenetikai vizsgálat céljából - mintavétel molekuláris genetikai vizsgálat - fluorescens PCR, kvantitatív valós idejű PCR, in situ hibridizáció céljából trimeszter: I. trimeszter: - Ultrahangszűrés: tarkóredő vastagság Chorionbiopszia - Anyai vér biokémiai markerei (szabad ß-hCG, PAPP-A) II. trimeszter II. trimeszter - Ultrahangszűrés Chorionbiopszia - Anyai vér biokémiai markerei: Amniocentesis (AFP, szabad ß-hCG, E3, Inhibin-A) Chordocentesis

Down-kór szűrése ultrahangvizsgálattal Ultrahangszűrés az első trimeszterben (11-13. hét) nuchalis oedema („nuchal translucency”: NT) tarkótáji ödéma vagy a tarkóredő vastagságának növekedése kromoszóma rendellenességre hívhatja fel a figyelmet - 3 mm vagy annál vastagabb NT - prenatális genetikai központba kell irányítani a terhest, magzati kromoszóma vizsgálat ajánlott Ultrahangszűrés a második trimeszterben nyaki redő megvastagodás (a második trimeszterben 5 mm felett) Egyéb ultrahang gyanújelek (felsoroltak közül kettő együttes megléte indokolja a magzati kromoszómavizsgálatot)

Down-kór szűrése az anyai szérum biokémiai markereivel Biokémiai szűrés az első trimeszterben PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) és a szabad béta HCG – - önmagában alacsony hatásfok: 55% - UH vizsgálat NT értékével együtt: 85% Biokémiai szűrés a második trimeszterben - tripla teszt: alpha-fetoprotein (AFP), a human Chorialis Gonadotropin (hCG), a szabad oestriol (E3) együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás - kvartett teszt: az AFP, a hCG, az E3 és az inhibin-A együttes meghatározása alapján DS kockázat-számítás ------------------------------------------------------------------------------------ - integrált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + kvartett teszt - kombinált teszt: UH (NT) + PAPP-A (első trimeszter) + szabad beta-hCG

Invazív vizsgálat Magyar törvénykezés szerint genetikai indok alapján a terhesség a 20. terhességi hétig szakítható meg invazív vizsgálat a 20. terhességi hétig kezdeményezhető és pozitív esetben kivételesen a 24. hétig elvégezhető Az invazív vizsgálatok mintavételének módszerei Chorionboholy-mintavétel vagy chorionbiopszia (11. terhességi héttől) vetélési kockázat: 1% (+2% háttérkockázat); téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1% Amniocentézis: magzatvíz vétel (16-20. terhességi hét között) vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,1-0,4%. Magzati (köldök)vérvétel: chordocentézis vetélési kockázat: 0,5-1,5%; téves negatív vagy pozitív arány: 0,5-1%. A magzati minta cytogenetikai feldolgozása (gyorsdiagnosztikai módszerek)

DS kockázatszámítás Az AFP önmagában nem alkalmas kockázatbecslésre!!! A DS aktuális kockázatának számítása a vizsgált markerek számítógépes elemzése alapján történik (speciális software program: Európai szabvány CE standard) Alap (vagy háttér) kockázat: anyai életkor a szüléskor + adott terhességre specifikus tényezők (protokoll) terhesség kora korábbi terhességben előfordult un. előzetes triszómia UH vizsgálattal megállapított NT érték anyai vér PAPP-A és szabad beta-HCG koncentráció (kombinált) Az AFP önmagában nem alkalmas kockázatbecslésre!!!

Genetikai Tanácsadás DS szűrése során Az eredmények elemzését, a szülők tájékoztatását, az invazív vizsgálat felajánlását, az invazív vizsgálat eredményének közlését genetikai tanácsadás keretében csak genetikai szakképesítéssel bíró szakember végezheti; A tanácsadás során a szülőknek írásos tájékoztatót is kell biztosítani, akik ennek elolvasása után nyilatkoznak, hogy a tájékoztatást megértették és a szűrésbe, ill. az invazív vizsgálatba beleegyeznek, vagy azt visszautasítják; A szűrésben való részvétel nem kötelező, de a beleegyező/elutasító nyilatkozat aláírása szükséges. Külön tanácsadást kell nyújtani a vizsgálatok előtt a beavatkozásokba való beleegyezés elősegítésére, és a vizsgálat után az eredmény közlésére.

Jelen helyzet Nincs egységes szűrési rendszer, számos szűrési szolgáltatás létezik Protokoll szerint -„szűrést végző laboroknak követni kell az eseteket és rendszeresen ellenőrizni kell a diagnózist, hány DS dg-tak, hányat nem” Laborok igénylik ezt a visszajelzést – adott esetek azonosítása nem volt kivitelezhető. Szűrést végző laborok értékelése szempontjából meg kellene adni - az ál-pozitív arányt (specificitás: szűréssel pozitív, de citogenetikailag nem 21-es triszómiások száma az összes szűrt eseten belül) - detekciós rátát (szenzitivitás: valósan pozitív tesztek gyakorisága a kromoszómálisan igazolt (valósan pozitív és ál-negatív) 21-es triszómiás magzatokhoz viszonyítva)

Probléma-felvetés VRONY adatai szerint a DS szűrése nem megfelelő elméletileg 80-90% – gyakorlatilag 60% hatékonyság Szükségszerű kideríteni, milyen hiányosságok állhatnak a háttérben - hiányos prenatalis bejelentés a VRONY-ban - „Down protokoll” ismeretének a hiánya - személyi, infrastrukturális, technikai feltételek hiánya - működési költségek hiánya Okok vizsgálata: az OEFI DS audit elvégzésének szükségességét veti fel

DS audit vizsgálat célja bejelentés minőségének javítása A várandósok prenatalis szűrésben való részvételi aránya és a szűrés eredményeinek felülvizsgálata a különböző szűrési módszerek és szűrést végző intézmények/laborok hatékonyságának elemzése ál-negatívok, ál-pozitívok számának megismerése, majd csökkentése, detekciós ráta meghatározása a „téves” dg-ok okainak feltárása a szűrés hatékonyságának növelése érdekében pozitív diagnózis esetén a szüléssel végződő esetek arányának felderítése

DS AUDIT tervezett menete Down audit lap elkészítése Adattartalom: Valamennyi DS-val született esetnél az elvégzett prenatalis szűrési (ultrahang, biokémiai) és diagnosztikai eljárások eredményeinek kitöltése a kockázati érték megadásával. Az audit módja: a szerkesztett adatlap on-line kitöltése Vizsgáltak köre: 2008.01.01. és 2009.12.31. között DS-val élve születettek. A VRONY-ba 2008-2009-ben DS-val bejelentett, élve született esetek leválogatása. kiegészítve a Down Alapítvány, Down Egyesület, genetikai centrumok, kardiológiai intézmények adatbázisával, védőnők bevonásával. Vizsgálati módszer: statisztikai értékelése Az auditban résztvevők köre: DS szűrést végző szülészetek, genetikai tanácsadók, magzati UH dg-val foglalkozó, valamint biokémiai szűrést végző intézmények. Szakmai koordinálás: OEFI Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya

Köszönjük a figyelmet!!!