IBD 2011 A MAGYARORSZÁGI CROHN-COLITISES Dr Kovács Ágota Péterfy Sándor utcai Kórház Gasztoenterológiai Osztály A MAGYARORSZÁGI CROHN-COLITISES BETEGEK KÖZHASZNÚ EGYESÜLETE 2011.május 21.

Milyen változások vannak a colitis ulcerosa és a Crohn betegség(IBD) szemléletében I 1/ A gyulladásos bélbetegségek ( IBD) csoportja a ritka betegségek közül a gyakori betegségek csoportjába került át ( mint a vérnyomás betegség, II. típusú cukorbetegség, daganatos betegségek).

Gyulladásos bélbetegségek Gyakori betegségek Elhízás Cukorbetegség Gyulladásos bélbetegségek Magas vérnyomás Szív és koszorúéri megbetegedések Rák Skizofrénia

Legutóbbi adatok az IBD gyakoriságáról Európában körülbelül 2,2 millió IBD-s beteg Észak Amerikában körülbelül 1,5 millió Magyarországon 2001-ben 22 ezer beteg ( ez a szám azóta jelentősen emelkedett, főleg a gyermekkori és az időskori esetek) Sok országban a lakosság 0.5 %-a IBD-s A rheumatoid arthritis után a leggyakoribb krónikus gyulladásos betegség

Milyen változások vannak a colitis ulcerosa és a Crohn betegség(IBD) szemléletében II 2/ a környezeti tényezők újraértékelése Mai szemléletünk szerint a legfőbb környezeti hatás a saját bélflóra (mikrobiota). A régebbi elképzelések szerint megvizsgált különböző baktériumok nem bizonyultak oki tényezőnek az IBD keletkezésében.

A bélbaktériumok szerepe egészséges egyénben I. A bél immunrendszerében fontos szerepük van: az antigén felismerésében a bélnyálkahártyát ért ártalom elleni védekezésben (fertőzés, vegyi- és sugárártalom) a védekezéshez szükséges anyagok termelődésében az ezeket termelő sejtek működésének serkentésében a bélnyálkahártya védőrétegének hibátlan működésében (barrier funkció).

Környezeti tényezők IBD-ben Megváltozott barrier funkció, megváltozott immunreguláció Mikroflóra IBD kialakulása és kiújulása akut fertőzés diéta dohányzás antibiotikumok nem-szteroid gyulladásgátlók stressz

Mi történik a bélben IBD-ben? Megbillen a belső környezet dinamikus egyensúlya heves gyulladásos folyamatok a bélnyálkahártya sérülése a sérüléseken (fekélyeken) keresztül egyre több baktérium kerül a mélyebb rétegekbe ezen antigének hatására fokozódnak az immuntörténések

Milyen változások vannak a colitis ulcerosa és a Crohn betegség (IBD) szemléletében III Megváltozott a betegség meghatározása. Autoimmun betegség helyett a krónikus gyulladásos betegségek csoportjába sorolják az IBD-t, elsősorban a Crohn betegséget.

Az IBD keletkezéséről (patogeneziséről) „ tegnap” és ma Az elmult évtizedekben a betegség meghatározása így szólt: Genetikailag fogékony egyénben , környezeti hatásokra kialakuló immunológiai változások. Már akkor is tudtuk, hogy az immunológiai változások közvetítő ( mediátor), vagy másképpen végrehajtó (effektor) szerepet visznek a betegség kialakulásában.

Az IBD patogenezise:2000 genetika-környezet kölcsönhatás Genetikai fogékonyság Környezeti tényezök Effektor immunválasz

Az IBD patogenezise: 2007 genetika-környezet kölcsönhatás Mikrobiális antigének Genetikai fogékonyság Környezeti tényezök Effektor immunválasz

Az IBD patogenezise: 2010 genetika-környezet kölcsönhatás Baktériumok elleni védekezést kódoló gének hibája Bélfalba hatoló saját kórokozók; a nyálkahártya barrier funkciója nem működik A veleszületett immunvédekezés hiányos Felfokozott szerzett immunválasz

Betegség = gének + környezet IBD Schistosomiázis 2-es típusú cukorbetegség Tüdőrák (nem-dohányzók) LDL-koleszterin Tüdőrák Fenilketonúria heritabilitás 1 Betegség

Az ábrán láthatjuk,hogy az IBD a skála közepén foglal helyet Az ábrán láthatjuk,hogy az IBD a skála közepén foglal helyet. Ez azt jelenti, hogy az IBD kialakulásaban a genetikai (örökölhető) tényezők kb 50%-ban felelősek a betegség kialakulásáért, a másik 50% környezeti hatás.

Új eredmények az IBD genetikájában Sok gént fedeztek fel az IBD-vel összefüggésben, ezért az IBD-t polygénes betegségnek hívják. Ezen gének együttes hatásának következménye, megfelelő környezeti hatás esetén, a betegség kialakulása.

Gyakori betegségek vizsgálata Genom Asszociációs analízissel (GWAS) Autofágia gén (ATG16L1) Crohn betegségben: bakteriális antigének intracelluláris lebontása NOD2 gén felismerését szabályozza Interleukin-23 receptor (IL23R) Immunválaszt szabályozza 600 studies, 150 diseases, 800 disease-associated SNPs New insights: -CFH: complement component; role of immunological mechanism in macular degeneration - ATGL16L1: the role of autophagy in Crohn’s disease; intracellular degradation of cellular material Manolio & Collins. (2009) Annu Rev Med, 60: 443

Gének hatása az összes genetikai Gyakori betegségek vizsgálata GWAS-al: ˝hiányzó genetikai komponens˝ Gének hatása az összes genetikai komponens %-ában Betegségek Gének száma 600 studies, 150 diseases, 800 disease-associated SNPs New insights: -CRF: complement component; role of immunological mechanism in macular degeneration az újonnan azonosított gén-variánsok viszonylag csekély szerepet játszanak ezért a Crohn betegség genetikai alapú kockázati analízise még nem lehetséges a ˝hiányzó genetikai komponens˝ (80%) azonosítása a jövő feladata

További genetikai vizsgálatok szükségesek azon genetikai tényezők szerepének tisztázására, melyek nagyobb mértékben felelősek a betegség kialakulásáért. Ezek megismerése lehetővé tenné a betegség megjósolhatóságát,sőt megelőzését.

Mit mondhatunk ma az IBD öröklődéséről? Közvetlen rokon esetén 5-20x nagyobb az utód esélye IBD-re mint az átlag népességben. Az egyén kockázata genetikai analízis alapján még nem határozható meg, mert: - nem ismert még az összes genetikai tényező - a környezeti tényező hatása változó Ezért az egyéni kockázat megítélésére jelenleg genetikai vizsgálatot végezni nem érdemes.

Mi a haszon a környezeti tényezők új szemléletéből? A normál bélflóra jelentőségének megismerésével lehetővé vált a probiotikumok alkalmazása az IBD kezelésében

Mi a haszon az immunológiai folyamatok új szemléletéből Bizonyított a veleszületett immunrendszer elsődlegesen hibás védekező működése az IBD patogenezisében A gyulladásos jelenségek,a szerzett immunitás részvétele másodlagos A kezelés célja a jövőben ennek ismeretében a veleszületett immunválasz erősítése és nem a szerzett immunrendszer a behatoló antigénre adott válasz-reakcióinak elnyomása

Mit ígér a genetika? A betegséget okozó gén(ek) ismert Diagnózis Gyógyítás (génterapia) Előrejelzés Személyre szabott orvoslás Specifikus mechanizmus az individuális betegben Terápia optimalizálása Általanos klinikai gyakorlat Biológiai folyamatok Terápiás célpontok Megelőzés Biomarkerek