A gyermekkori Nephrosis syndroma

Nephrosis syndroma (NS) Incidencia: 2-7/ 100.000 Prevalencia: 16/100.000 Előfordulás: 1-4 éves a betegek 50%-a 10 év alatti 75%-a fiú : lány arány = 2:1 Definíció: Proteinuria - a glomeruláris bazálmembrán szelektivitásának elvesztése miatt az albumin nagy mennyiségben ürül.

Diagnosztikus kritériumok Glomeruláris proteinuria: Fehérjeürítés: 50 mg/kg/24 óra felett, 2,5-3 g/die. Vizelet albumin/kreatinin arány: mg/mmol (reggeli első vizeletből): Normális < 2,0 Kóros > 2,0-2,5 Nephrotikus > 3,5.

Diagnosztikus kritériumok Hypalbuminaemia < 20 g/l. Generalizált oedema: - periorbitális, szimmetrikus, - herezacskó, nagyajkak, mons pubis, - ascites, mellkasi folyadék. Hypercholesterinaemia > 5,1 mmol/l.

A proteinuria keletkezése Pórus szelektív (szerkezeti hiba) Töltés szelektív (immunológiai zavar) Protein filtrációt a pórusok és a GBM töltései szabályozzák. A negatív töltésű proteinglycan polymerek biztosítják a töltés barriert. Az albumin rendelkezik a legnagyobb filtrációs koefficienssel.

A proteinuria oka a filtrációs barrier integritásában bekövetkező változás.

A proteinuria keletkezése GLOMERULARIS: markere az albumin. Oka: membránszerkezet permeabilitásának kóros fokozódása, polyanionos negatív töltés csökkenése, GBM-laesio. Szelektivitási vizsgálat: - Szelektív proteinuria: albumin és transferrin ürül. Szövettanilag minimal change. Nem szelektív proteinuria: nagy molsúlyú globulinok is ürülnek. Szövettanilag immuncomplex lerakódás, infiltráció, kifejezett GBM laesio. Steroid resistencia várható.

Az oedema képződés két fő mechanizmusa 1.) Underfilling teória: Proteinuria → hypoproteinaemia→ csökkenő kolloid ozmotikus nyomás→ oedema → artériás hypovolaemia → renalis Na- retentio = Nephrosis syndroma. 2.) Overflow teória: Renalis Na-retentio → hypervolaemia → kapillaris hiperfiltráció → oedema Acut glomerulonephritis.

Másodlagos leletek Hypercoagulacio: APTI ↓ Oka: - thrombocytosis, fokozott thrombocyta aktiváció - Antitrombin III., Protein S, Plasminogén ↓ (veszteség vizelettel) - Fibrinogén, V. és VIII. faktor ↑ Lipoprotein ↑, triglicerid ↑ Hypocalcaemia: < 2,25 mmol/l Hyponatraemia: < 136 mmol/l IgG csökken – infekcióra hajlamosít!

A nephrosis syndroma osztályozása (klinikailag és genetikailag heterogén csoport!) 1. Etiológiája alapján: elsődleges (idiopathiás) gyermekkorban kb. 90%, másodlagos (SLE, Henoch Schönlein purpura, fertőzések, gyógyszerek, rosszindulatú daganatok, egyéb), - kongenitális (genetika!).

A nephrosis syndroma osztályozása 2. Szövettani típus alapján: MCNS (kb. 80%), FSGS (kb. 10%), diffúz mesangiális proliferatív GN, membranoproliferatív GN és membranosus GN (<2%). 3. A szteroid kezelés eredményessége alapján: szteroid szenzitív (SSNS, kb. 75-90%) és szteroid rezisztens (SRNS, kb. 10-25%) nephrosis syndroma.

A SRNS jellemzői 4 hetes /max. 6 hetes/ folyamatos 2 mg/ttkg, illetve 60 mg/m2 steroid terápia (prednisolon) ellenére sem alakul ki remisszió. 10 éven belül 30-40%-ban ESRF. Tx után a kiújulás rizikója 25%.

Elsődleges nephrosis syndroma (szövettani kép) Idiopathiás minimal change (79%) FSGS – fociális segmentalis glomerulosclerosis (10-15%) Membranosus glomerulonephritis (<2 %) Membranoproliferatív GN (5%) Mesangiális proliferatív GN IgA nephropathia

A vese patológiai elváltozásai gyermekkori nephrosis syndromában 1-12 éves korban 13-19 éves korban Minimal change nephrosis syndroma 76 % 43% Fokális szegmentális glomerulonephropathia 7% 13% Membranoproliferatív glomerulonephropathia 14% Membranosus nephropathia 2% 22% Egyéb 8%

Glomeruláris minimal change Ép glomerulus Glomeruláris minimal change

Ép glomerulus részlet elektron mikroszkópos képe Glomeruláris minimal change

FSGS szövettani típusai                                                                                                                                                                                                                                                                                UNC Kidney Center, Focal Segmental Glomerulosclerosis

MCNS versus FSGS: klinikai vonatkozás Terápia Prognózis Steroid kezelésre adott válasz Calcineurinhibitor (CNI) kezelésre adott válasz MCNS >90% >85% (Ha elhagyjuk, gyakran relapsus) A pubertással párhuzamosan megszűnik. Az esetek kb. 20%-ában a felnőttkorig perzisztál. SDNS, vagy perzisztáló betegség esetén magas rizikó az osteoporosisra, a hypertoniára, a cataractára és a spermium abnormalitásra. FSGS 25-30% 40% A betegek 1/3-a komplett relapsusba kerül. A betegek 1/3-ánál a proteinuria perzisztál. A betegek 1/3-ánál a betegség végstádiumú veseelégtelenségig progrediál (5-10 éven belül).

Elsődleges nephrosis syndroma Veleszületett, finn típusú nephrosis syndroma 19-es kromoszómán levő nephrin gén genetikai mutációja okozza. A nephrin a GBM sajátos fehérjéje, amely az anion gazdag oldal kialakításában vesz részt, ezzel a plazmafehérjék taszítását idézi elő.

Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk Nephrin: a glomeruláris filtrációs barrier fehérjéje, alapvető eleme a slit-diaphragmának, amely a podocyták közti résmembrán, vagy távtartó protein. A nephrin gén NPHS1 mutációt összefüggésbe hozzák a veleszületett finn típusú nephrosis syndromával (1998). NPHS1 gén lokalizációja 19q13,1. Podocin – a slit-membrán cytoplasmatikus oldalán lévő, hajtűszerű struktúra, ezt a fehérjét kódolja a podocin gén (2000). - NPHS2 gén lokalizációja 1q25-31. SRNS 28-30%-ban pozitív. AR öröklődésű FSGS-t okoz.

Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk α-Actinin - a lábnyúlvány stabilitásáért felel - ACTN 4 gén - a lokalizációja 19q,13. A mutációja AD FSGS-t okoz. A 2-3 éves korban kezdődő sporadikus NS 11-17%. 4 év feletti familiáris esetek 42%-ban pozitív. PLCE1 (Foszfolipáz C1) - NPHS3 gén – DMS. INF2 ( invertet formin 2) - ez egy, az aktin citoszkeleton felépítésében lévő fehérjét kódol.

Genetikai alapfogalmak SRNS-ben kimutatott génmutációk Transzkripciós faktorokat kódolók /a DNS információ RNS-be való átírása/, - WT1 gén (11p13) Denys-Drash syndroma, - LMX1B gén – Nail - Patella syndroma. A GBM-t felépítő fehérjék: - LAMB2 (Laminin béta)- a GBM-ben lévő glikoprotein Lizoszomális, Mitokondriális cytopathiák: extrarenalis tünetek is vannak! De hónapokon át a proteinuria lehet az egyetlen tünet! A sejtmag szerkezetét módosító fehérje molekulákat kódoló gének mutációi miatt.

Az ajánlott genetikai vizsgálati protokoll Kongenitális NS és gyermekkorban kezdődő SRNS esetén szükséges molekuláris genetikai vizsgálat elvégzése. Figyelni kell az extra-renalis tünetekre is (különös tekintettel a genitalis anomáliákra, szemészeti és agyi elváltozásokra), Elektronmikroszkópos vizsgálat során észre kell venni a mitokondriumok esetleges kóros formáit! Ajánlott molekurális screening:

Secunder nephrosis syndroma Szisztémás betegségek: SLE, Schönlein – Henoch, periartarteritis nodosa, Wegener granulomatosis. Infekciók: HBV, HCV, HIV, Parvovírus B19, varicella-zooster vírus, bacteriális endocarditis, ventriculoperitonealis shunt. Metabolikus: diabetes mellitus (bár a NS megjelenés a felnőtt korban várható) Gyógyszerek: NSAID, heroin. Hereditaer betegségek: Alport syndroma.

Következtetések A glomeruláris filtrációs barrier biztosításában és fenntartásában a podocytáknak igen fontos szerepe van, A nephrosis sy-t genetikai heterogenitás jellemzi, NPHS1 (nephrin) és NPHS2 (podocin) génmutációk úgy congenitális, mint SRNS-ben kimutathatók, Focalis segmentalis glomerulosclerosis vs. Diffuz mesangiális sclerosis Ugyanannak a pathofiziológiai mechanizmusnak extrém fenotípusai. A molekuláris screening jelentősége: lényeges a korrekt genetikai tanácsadáshoz, a kezelést segítheti, kémiai chaperonokkal bizonyos mutációk befolyásolhatók A glomeruláris filtrációs barrier biztosításában és fenntartásában a podocytáknak igen fontos szerepe van. A nephrosis syndromát genetikai heterogenitás jellemzi. NPHS1 (nephrin) és NPHS2 (podocin) génmutációk úgy kongenitális, mint SRNS-ben kimutathatók, Focalis segmentalis glomerulosclerosis vs. Diffúz mesangiális sclerosis ugyanannak a pathofiziológiai mechanizmusnak extrém fenotípusai. A molekuláris screening jelentősége: lényeges a korrekt genetikai tanácsadáshoz, a kezelést segítheti. 29

Nephrosis syndroma kezelése Oki kezelés nem ismert! Tüneti kezelés: - vízterek helyreállítás, - diéta, proteinbevitel kérdése, - proteinuria csökkentése, - lipid anyagcsere befolyásolása, - intraglomeruláris nyomás csökkentése, - immunológiai helyreállítás.

Nephrosis syndroma kezelése 1.) Szteroid: Prednisolon: - 60 mg/m2 vagy 2 mg/kg naponta, 6 héten keresztül; majd - 60mg/m2 vagy 2 mg/kg másnaponta, 6 héten keresztül, majd fokozatos csökkentés. 2.) Diuretikum: Furosemid - 0,5-2,0 mg/kg/adag intravénásan Spironolacton - 1-3 mg/kg/adag per os. 3.) Fehérjepótlás (gravis hypalbuminaemia, hypovolaemia, oliguria): Sómentes albumin (20%-os Human Albumin): 1,0 g/kg intravénás lassú infúzió formájában (4 óra alatt), Effektivitását a kacsdiuretikummal való kombináció növeli.

Nephrosis syndroma kezelése További teendők: 1.) Heparin (LMWH) adása magas thrombosis rizikó esetén: - serum albumin 20 g/l alatt, - fibrinogén szint 6 g/l felett, - antithrombin III. szint < a normális 70%-a. 2.) Az endogén albuminszintézishez elegendő fehérjebevitel: az életkornak megfelelő kalória bevitel mellett! 3.) Hozzáadott sótól mentes étrend a folyadék-visszatartás csökkentése: 2-3 g/nap az 5-7,5 g/nap só bevitel helyett! 4.) A fizikai aktivitás mérséklése csak az akut és súlyos esetekben (hypotensio, tüdőoedema). Preventív hatás: thromboembolia, osteoporosis és obesitas.

A nephrosis syndroma kezelése 4-6 hét 60 mg/m2 Prednisolon Steroidra reagál 80% Steroidra nem reagál 20% Nincs relapszus 33% Relapszus 66% 3-5x i.v. 10 mg/kg steroid lökés Biopszia Cylosporin A 3 hónap Nem frekvens Prednisolon 3-5 nap neg.viz. Frekvens Cyclophosphamid 8-12 hét Nem reagál Genetikai háttér Részlegesen reagál Frekvens Prednisolon 33% reductio 7-10 naponta Biopszia, Cyclosporin A VESEELÉGTELENSÉG

Kezelés nem steroid készítményekkel Cylophosphamid: -2 mg/kg/nap, 8-12 hétig; Cholarambucil: -0,2 mg/kg/nap, 8-10 hétig Cyclosporin: -5 mg/kg/nap legfeljebb 4 éven át Levamisol: -2,5 mg/kg/nap, a remisszió alatt ACE-gátlók: - 0,5-1 mg/kg/nap, tartósan Indomethacin: -50 mg/kg; rövid ideig (<3 hónap) Mycophenolat-mofetil: -25 mg/kg/nap, két részletben, legfeljebb egy éven át

Cyclosporin-A kezelés helye a gyermekkori primer nephrosis syndromában Steroid dependes NS Magas remisszió arány (70-100%), de a gyógyszer elhagyása után magas a relapszusok száma. Steroid rezistens NS MCNS: 40% a remissziós arány. FSGS: 20% a remissziós arány.

Cyclosporin mellékhatás: hypertrichosis.

Steroid rezisztens NS FSGS Genetikai vizsgálat= pozitív Podocin mutáció igazolható Antiproteinuriás kezelés ACE gátló Szupportív kezelés FSGS Genetikai vizsgálat= negatív Cyclosporin(CsA) Prednisolon 6 hónapig Relapsus CsA folyamatos kezelés (maximum 4 év)

Nephrosis syndroma kezelése Membranoploriferatív glomerulonephritis (MPGN): Steroid (alternáló) Mycofenolate mofetil (MMF) Eculizumab (anti-CD20): - a komplement rendszer alternatív úton történő aktivációja miatt. Kongenitális nephrosis syndroma: Intenzív tüneti kezelés Az immunszuppresszív kezelés eredménytelen Bizonyos genetikai eltérések esetén szelektív kezelés (pl. konezim Q10 kezelés) Kétoldali nephrectomia Vese txp általában szükséges

A vesebiopszia javallata a nephrosis syndroma kezdeti szakában Szteroidrezisztens nephrosis syndroma, melyet a teljes dózisú 1 hónapos prednizolon-kúra ellenére is proteinuria és oedema kísér. Szteroiddependens nephrosis syndroma, mely 6 hónapon belül legalább 2 alkalommal kiújul („gyakori visszaesés”) A nephrosis kezdeti szakaszában alacsony komplementszint. A biopszia célja a hypocomplementaemiával járó membranoproliferatív glomerulonephropathia kizárása. Hipertóniával kísért nephrosis syndroma, melyben nagyobb eséllyel alakul ki FSGS.

Egyévesnél fiatalabb gyermekben jelentkező nephrosis esetén azért javasolt biopszia, mert nagy a valószínűsége a kongenitális nephrosis syndromának. Tízévesnél idősebb életkorban fellépő betegségekben a minimal change nephrosisnál súlyosabb kórfolyamat kizárására indokolt a biopszia végzése. Proteinuriával vagy nephrosis syndromával járó SLE. A szérum emelkedett karbamidnitrogén- és kreatinin szintje miatt egyértelmű krónikus veseelégtelenség esetén.

A nephrosis syndroma szövődményei 1.) Fertőzés (1940 előtt a NS mortalitása 40% volt – a fertőzéseknek köszönhetően! Most is a vezető haláloki tényező!) Oka: Csökkent serum IgG szint, Specifikus antitest válasz zavara, A komplement rendszer alternatív útjának csökkent B és D faktor szintje, Immunszuppresszív kezelés. a.) Bakteriális fertőzés: - főként tokkal bíró baktériumok által – csökkent opszonin szint ! - az ascites és a pleuralis folyadék természetes táptalaj - leggyakoribb kórokozók: 1. Streptococcus pneumoniae (Védőoltás fontossága!!!) 2. E. coli - formái: 1. felső légúti fertőzések 2. húgyúti fertőzések 3. peritonitis 4. pneumonia, empyema 5. meningitis 6. sepsis 7. cellulitis. b.) Virális fertőzés: Varicella – jelentős morbiditási és mortalitási tényező!

A nephrosis syndroma szövődményei 2.) Thromboembolia (2-3% - de a tünetmentes eset ennél lényegesen több): Oka: Haemokoncentráció, a vér viszkozitása ↑ Immobilitás Fertőzés CVC Genetikai thrombophilia. Formái: a.) Mélyvénás thrombosis. b.) Tüdőembólia: a legtöbb tünetmentes! c.) Vesevéna thrombosis: a kongenitális nephrosis syndroma miatt kezelt csecsemőkben gyakoribb. A felnőttekkel összehasonlítva azonban a NS miatt kezelt gyermekeknél ritkábban fordul elő. Hirtelen fellépő makroszkópos haematuria, deréktáji fájdalom, kétoldali formában akut veseelégtelenség!

A nephrosis syndroma szövődményei 3.) Veseelégtelenség: a.) Prerenalis: a hypovolaemia miatt. b.) Renalis: glomerulus károsodás miatt Primer vesebetegség: MPGN Secunder vesebetegség: Postinfectios GN, vagy Lupus nephritis. 4.) Anasarca (generalizált, masszív oedema) 5.) Hypovolaemia: hypotensio, tachycardia, hasi fájdalom, hűvös végtagok, oliguria, GFR ↓, RAAS ↑. Ritkán shock. 6.) Növekedési zavar (kifejezett alacsony növés): Oka: IGF-kötő fehérje csökkenése Szérum IGF-I ↓ Szérum IGF-II ↓ IGF-receptor mRNS ↓ 7.) Egyéb: - endokrinológiai: csökkent T3, T4, de normális fT3, fT4 és TSH szint - fokozott atherosclerosis rizikó a hyperlipidaemia miatt.

A steroid terápia mellékhatásai Cushingoid elhízás Hipertónia Gatrointestinális fekély Hypokalaemia Steroid osteoporosis Myopathia Növekedésbeli elmaradás Steroid diabetes Cataracta, Glaucoma Pszichés tünetek.

Prognózis Minimal change halálozási aránya: 2%. A relapsusok 5 éven belüli gyakorisága: 50%. Steriod rezisztens nephrosis: 30%. FSGS → végstádiumú veseelégtelenség. TXP után a kiújulás rizikója 25%! A gyógyulás akkor tekinthető tartósnak, ha a gyermek gyógyszer nélkül 3 éven túl is tünetmentes.