CEREBELLUM szövettan – neurális kapcsolatok – cerebellaris szindrómák Nemeskéri Ágnes 2014 Semmelweis Egyetem Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet nemeskeri.agnes@med.semmelweis-univ.hu

Cerebellum - funkció A klasszikus elképzelés szerit a Cerebellum kontrollálja a mozgás koordinációt (Flourens, 1824; Luciani, 1891) motoros tanulást (Marr, 1969; Albus, 1972) DE A legújabb kisérleti eredmények szerint: szerepe van a kognitiv és emocionális folyamatokban (Schmahmann, 2004; Schmahmann and Caplan, 2006; Ito, 2008)

A cerebellum szövettana Cerebellaris cortex feltűnő, szabályos, 3-rétegű uniform struktúra - minden kisagyi régió alapvetően azonos működés

A cerebellum szövettana folia - gyrus Str. moleculare Purkinje sejt réteg (str. ganglionare Str. granulosum cortex lamina alba

Cerebellaris cortex rétegei Str. moleculare - gátló interneuronok (GABA-erg): csillag sejtek, kosár sejtek - Purkinje sejtek ellapult dendrit-fája - rostok: parallel rostok: szemcse sejtek axonjai Purkinje sejt réteg - Purkinje sejtek perikaryonjai és Bergmann glia sejtek - Purkinje réteg alatt: Lugaro sejtek   hosszú dendritjei a Purkinje és szemcse sejtek rétegei között Szemcse sejtek rétege - nagyszámú szemcse sejt - interneuronok: főleg Golgi sejtek unipolar kefe sejtek (csak a flocculo-nodular l.) Lugaro sejtek - rostok: - moharost terminálisok - áthaladó kúszó rostok

Szemcse sejtek nucleus glomerulus rat - ~ 50 milliárd - az összes neuron ~ 75 % - axonja vertikálisan fut str. moleculareba - kéttéágazik és horizontálisan fut: parallel rost ("T" alak) - parallel rostok áthaladnak a Purkinje sejtek dendritfáin - 80-100 szinapszis  - szemcse sejtek glutamaterg:  excitatio rat nucleus glomerulus - Szemcse sejtek: 4-5 dendrit - kisagyi glomerulus moharost terminális - serkentés - gátló hatás Golgi sejt axon

Parallel rostok - Purkinje dendritfa a str. moleculareban parallel rostok aktiválják: - Purkinje sejteket - csillag és kosár sejteket, ezek gátolják a Purkinje sejteket

Cerebellaris glomerulus szemcse sejt: 4-5 dendrit egy moharost axon terminalis - szenzoros információk kb. 50 szemcse sejt – dendrittel szinaptizál Golgi sejt axon terminális glia burok moha rost terminalis honnan? pons vestibularis magok medulla spinalis http://www.grad.ucl.ac.uk/comp/2009-2010/research/gallery/entries/012.jpg

Purkinje sejt Jan Evangelista Purkyně (Czech) (1787 – 1869) Cseh anatómus és élettan tudós http://blog.nervousencounter.com/wp-content/ uploads/2012/08/Kouichi-Purkinjecellproj146.25.jpg

Purkinje sejt Purkinje sejt réteg

Purkinje sejt Purkinje sejt axon: http://www.cell.ucalgary.ca/h_ marzban/HassanMarzbanwebsite/untitled.gif dendritfa: két-dimensiós síkú str. moleculare - a dendritfa síkja merőleges a folium tengelyére - dendritic spines: GluRδ2 selektiven expresszálódik a Purkinje sejteken GluRδ2 csak a parallel rost-Purkinje sejt synapsisban, soha a kúszó rost-Purkinje cell synapsisban http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/compare/fig4.jpg http://www.scielo.org.ar/img/ revistas/biocell/v36n1/a01f28.gif Purkinje sejt axon: - az egyetlen kisagyi kimenet - informatió a kisagyi magokon hagyja el

Golgi sejt Golgi sejt - gátló interneuron a str. granulosumban http://www.neuroscience.cam.ac.uk/ uploadedFiles/mostofi_phptTaihc.jpg Golgi sejt - gátló interneuron a str. granulosumban - synapsis a szemcse sejt dendriten - Golgi sejt befolyásolja a moha rost – szemcse sejt synapsist - serkentő input a moha rost felől - synapsis a parallel rostokon - ez a kapcsolási séma lehetővé teszi a szemcse sejtek feed-forward és feed-back inhibicióját

Kosár sejt - gátolja az akciós potenciál létrejöttét hosszú axon http://www.neuro.duke.edu/sites/www.neuro.duke.edu/files/pictures/2photon_pair.jpg https://encrypted-tbn3.gstatic.com/images?q=tbn: ANd9GcQKCtF98iJZO4K0rSRVBeA4eKqIu03-5VTLv01RRkpS0xJ5-nt4SA str. moleculare: gátló interneuron hosszú axon több kosárszerő rostfészket képez a Purkinje perikaryonoknak - axo-somatikus synapsisok - gátolja az akciós potenciál létrejöttét a Purkinje iniciális segmenten

Kisagy magok J.Nolte: Human Brain - 2009 MRI http://classconnection.s3.amazonaws.com/771/flashcards/1361771/png/crqasxf1337880034266.png - kisagy magok: cerebellaris cortexből a Purkinje sejtek axonja (inhibitio) - a magok neuronjai spontan actios potentialokat generálnak a folyamatos Purkinje sejtekből érkező gátlás ellenére - cerebellaris magok afferens rostokat kapnak: oliva inferior, lateral reticular nucl., felső cervicalis és lumbalis spinalis segmentumokból, pons nuclei kisagy magok funkcionális egységet alkotnak: feedback kontroll: cerebellaris cortex ellenőrzi a cerebellaris outputot

Dentate nucleus Humán nucleus dentatus : J.Nolte: Human Brain - 2009 - dorsalis rész projiciál – n. ruber - VL/VA - motor cortex - ventralis rész projiciál - thalamus: VL/VA dorsomedial nucl. prefrontalis cortex tisztán cognitiv feladatok során megnő a véráramlás a cerebellum különböző részeiben MRI Atlas of the Human Cerebellar Nuclei A. Dimitrova, J. Weber, C. Redies, K. Kindsvater, M. Maschke, F. P. Kolb,§ M. Forsting, H. C. Diener, and D. Timmann. 2002 J.Nolte: Human Brain - 2009

Cerebellum – Input - moha rost Moha rostok: - cerebralis cortexből a pontocerebellaris pályán cerebro-ponto-cerebellaris systema – cerebrocerebellumba (pontocerebellum) - primér és secunder motor cortex, primér sensoros cortex spinocerebellaris pálya – spinocerebellumba + n. interpositusba primér és secunder vestibularis afferensek - vestibulocerebellumba + n. fastigii, interposed nuclei agytörzs formatio reticularis - szemcse sejtek dendritjein végződnek › parallel rostok › Purkinje sejt Spinocerebellum - az ipsilateralis testfél somatotopic representaciója http://cobocards.s3.amazonaws.com/card/480_300/7/7234826.jpg Vestibulocerebellum csak itt: unipolaris kefe sejt

Cerebellum – Input - kúszó rostok 2. Kúszó rostok a contralateralis oliva inferior-ból - pons - cerebellum via pedunculus cerebellaris inferior - synapsisokat képeznek a kisagyi magokkal és Purkinje sejtekkel - minden egyes kúszó rost 1-10 Purkinje sejtel szinaptizál - nagyon erős, excitatorikus input!!!! - centralis szerep a motoros működésben Oliva Inferior afferenseket kap: medulla spinalis vestibularis systema nucleus ruber colliculus superior formatio reticularis sensoros és motoros cortex a contralateralis nucleus dentatusból és interposed n. Oliva Inferior résztvesz a mozgások kontrolljában és koordinációjában,sensoros processing és cognitiv feladatok valószínüleg a szenzoros információk időzítése, ütemezése a figyelemtől és tudatos odafigyeléstől függetlenül Oliva inferior sérülése = maradandó deficit a motoros tanulásban

Cerebellar somatotopia http://www.anatonomina.org/data/ ext/proprio/mozecek02.jpg Cerebellar somatotopia http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp15F111_thumb2.jpg

Melyik információ melyik cerebellaris régióba fut be? http://what-when-how.com/wp-content/uploads/2012/04/tmp15F111_thumb2.jpg Melyik információ melyik cerebellaris régióba fut be? Flocculus: visualis és acusticus informatio (szem mozgások kontrollja) Vermis középső rész: - egyszerű visualis és acusticus stimulus észlelése – aktiváció - area somatosensoros informatiók a fej felől Lobus Posterior lateralis rész: - aktiváció: különböző stimulusok megkülönböztetése - aktiváció: még mozgás nélkül is!!

A cerebellum összeköttetései J.Nolte: Human Brain - 2009

Neuronális kapcsolatok a cerebellumban I. http://www.springerimages.com/img/Images/Springer/PUB=Springer-Verlag-Berlin-Heidelberg/ JOU=00418/VOL=2008.130/ISU=4/ART=2008_483/MediaObjects/MEDIUM_418_2008_483_Fig2_HTML.jpg

A cerebellum neuronális kapcsolatai I. cerebellaris körök: corticalis rész subcorticalis rész - subcorticalis szinten, az afferens rosok aktiválják a kisagyi magok sejtjeit (DCN-C) és az Oliva Inferior sejtjeit (IO-C). - kisagy magokból az output a thalamus felé és ugyanakkor gátolja az oliva inferiort (gating of olivary input) Két fő input: moha rostok (mf) az agytörzsből és medulla spinalisból: - kettéoszlik: kisagy magok felé + aktiválják a str.gran. réteget (szemcse és Golgi sejtek ) - szemcse sejtek axonjai a str. molecularéban bifurkál: parallel rostok (pf) kúszó rostok (cf) az Oliva Inferiorból indulnak cerebellaris corticalis kör: feedforward serkentő lánc moha rostok serkentik a szemcsesejteket, szemcse sejtek serkentik az összes corticalis komponenst: PC, BC, SC - Gátló hurkok: str. granulosum: Golgi sejtek gátló működése str. moleculare: csillag sejtek és kosár sejtek gátló működése végül, Purkinje sejtek gátolják a kisagy magokat oliva inferiort aktiválják az agytörzsi és gerincvelői rostok – az oliva inferior kontrollálja a Purkinje sejt aktivitást egy rendkívül erős synapsissal ez a rendszer: komplex mechanizmus a kisagyi magok kimeneti jelének ellenőrzésére

A cerebellum modularis működése 4 különböző színű zóna ábrázolt Mindegyik zóna microzónákat tartalmaz: együtt: egy multizonális microcomplexet alkotnak gátló interneuronok: kék A cerebellum modularis működése egy microzóna: egy kb. 1000 Purkinje sejtből álló csoport – minden P sejt azonos somatotopikus receptiv mezőbe tartozik ezek a Purkinje sejtek egy hosszú, keskeny sávban rendezettek, a foliumra merőleges síkban Purkinje sejt dendritek ellapultak, a parallel rostok e síkra merőlegesen futnak kúszó rostok ágai (~ 10) beidegzik a Purkinje sejteket, amelyek az adott microzónához tartoznak oliva neuronok, amelyek ezeket a kúszó rostokat küldik gap junction-el kapcsoltak ez synchronizálja a Purkinje sejteket az adott microzónában millisecndumnyi idő alatt Purkinje sejtek egy adott microzónában axonjaikat ugyanabba a kisagyi magban lévő sejtcsoporthoz (output sejtek) küldik a kosár sejtek axonjai is ugyanezen microzónában futnak így a cellularis interakciók egy adott mikrozónában sokkal erősebbek, mint a különböző microzónák között

Loop-ok a basalis ganglionokkal Motoros és somatosensoros loop-ok cerebellum modulálhatja a motor cortex serkenthetőségét - a bejövő sensoros input szintjén Dorsolateral-prefrontalis cortex (gyrus frontalis medius) funkciói: munka memory cognitive flexibilitás tervezés gátlás abstract gondolkodás Dorsolateral-prefrontalis cortex (gyrus frontalis medius) LEGMAGASABB CORTICALIS KÖZPONT, A MOTOROS FELADAT TERVEZÉSÉBEN, SZERVEZÉSÉBEN ÉS SZABÁLYOZÁSÁBAN Loop-ok a basalis ganglionokkal Kétoldalú kapcsolatok 1. cerebellumból: nucleus dentatus – thalamus – striatum 2. basal ganglionokból: nucleus subthalamicus – pons nuclei - cerebellaris cortex Loop-ok a limbicus rendszerrel Cerebellum kapscolat: -amygdala, hippocampus, septal nuclei, hypothalamus

A motoros kontrolltól a cognitiv és emocionális szerepig Motor kontroll 1. zavar: egyensúly + szemmozgás control 2. zavar: testtartás 3. zavar: akaratlagos, tervezett mozgás végrehajtása Lateralis cerebellum részt vesz a cerebro-cerebellar loop-okon keresztül a mozgástervezés cognitiv részében Functional neuroimaging vizsgálatok: - a lobus posterior activációja cognitiv tervezés, munka memória, nyelv (verbalis memória feladat, ige –főnév helyettesítés, synonyma keresés), mentalis felidézés (“elképzel,” “lelki szemeivel lát,” “fejben hallja,” “az érzés elképzelése”) sensoros szortirozás gondolati dysmetria - cognitív dysmetria 1. zavar: tervezés, abstract gondolkodás, munka memória, verbalis gördülékenység 2. zavar: térbeli gondolkodás, visuospatialis szervezés és visuospatialis munka memória 3. zavar: személyiség változás, érzelmi tompaság és/vagy gátlástalan, inadekvát viselkedés 4. zavar: nyelvi problémák - agrammatism cerebellaris cognitiv affectiv syndroma Hasonló a prefrontalis syndromához

A cerebellum funkciói D’Angelo: „the cerebellum operates as a general co-processor, whose effect depends on the centers to which different modules are connected, affecting cognitive functions as well as sensory-motor processing.” Modularis szerveződés a cerebellumban - neuronok és interneuronok közötti kapcsolatok többsége a cerebellaris cortexben: individualis modulokban

Cerebellaris syndromák anatomiai alapja damage to the cerebellum leads to deficits in motor coordination damage or loss of the cerebellum: no paralysis, no loss of sensation, no inability to understand a task but it leads to an inability to perform movements well - difficulty executing voluntary planned movements (dysfunction of cerebrocerebellum) damage to the cerebellum impairs motor function on the ipsilateral side of the body If the flocculonodular lobe is damaged, nystagmus (vestibulocerebellum), motor disorders resemble those produced by a lesion of the vestibular apparatus difficulty in balance and wide based gait, uneven steps – „drunken sailor” (spinocerebellum)

Cerebellaris syndromák anatomiai alapja http://www.ijhg.com/articles/2013/19/1/images/IndianJHumGenet_2013_19_1_104_112921_u1.jpg Microcephalia, aránytalan méretű pons és cerebellaris hypoplasia syndroma: A clinico-radiologiai phenotypus: calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase gene mutáció (2-éves leány ) Cerebellaris hypoplasia - „Our larger study confirms that the combination of speech delay, ataxia, autistic features, and ocular signs (nystagmus, strabismus, and abnormal ocular movements) can predict the occurrence of cerebellar hypoplasia.” E Wassmer, P Davies, W P. Whitehouse, S H. Green: Clinical Spectrum Associated With Cerebellar Hypoplasia. http://www.youtube.com/watch?v=Dox3_ox8C2U

Dyslexia és a cerebellum Fejlődési dyslexia selectiv az olvasási képesség kialakulásában, normalis általános intelligencia szint mellett Dyslexiások MRI: -kisebb jobb lobus anterior cerebelli

References Egidio D’Angelo and StefanoCasali Seeking a unified framework for cerebellar function and dysfunction: from circuit operations to cognition. REVIEW ARTICLE published: 10January 2013 , Frontiers in neuronal circuits http://www.humpath.com/IMG/jpg_cerebellum_brainstem_1m_12_2.jpg https://www.google.hu/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=J5CkRVbHr157TM&tbnid=JYjNUSDtWCuRHM:&ved=0CAcQjRw&url= http%3A%2F%2Fwww.absurdintellectual.com%2F2011%2F02%2F10%2Ftwo-dimensional-trees-the-technique-of-espalier%2F&ei=KKQpVL7NG4LQygOq74G4Dg&bvm =bv.76247554,d.bGQ&psig=AFQjCNHwYokbp8ExcCBxVtlnlfjzlqfrIA&ust=1412101421702001

Annotation Ataxia = Loss of ability to coordinate voluntary muscular movements ; muscle incoordination and gait unsteadiness

Neural connections of the cerebellum

Function of the cerebellum cerebellum is proposed to play a critical role in the learning and execution of both voluntary and certain reflex movements Motor learning function Cerebellum utilizes somatosensory information Cerebellum utilizes vestibular information Cerebellum utilizes visual information - activates vermis (midway – head area) – participation in movement toward the stimulus - flocculus controls the eye movements Cerebellum utilizes auditory information Cerebellum utilizes olfactory information Cerebellum utilizes visceral information Cerebellum is involved in cognitive functions - fibers from association cortex especially from prefrontal cortex