A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány Müller Viktor ELTE Biológiai Intézet http://ramet.elte.hu/~viktor

Bevezetés: a komplexitás cikkek (PubMed): HIV: 290780 (tavaly napi 40) AIDS: 234320 Még mindig nem tudjuk: Hogyan okozza a vírus a betegséget? A ritka tünetmentes hordozók miért nem betegszenek meg?

A vírus

Forrás: http://visualscience.ru/en/illustrations/modelling/hiv/ A szürke izék humán sejtfelszíni fehérjék, pl MHCII.

A vírus életciklusa és felépítése Fúziógátlók Receptor-antagonisták Reverztranszkriptáz-gátlók Integrázgátlók A receptor-antagonista a humán koreceptorhoz (CCR5) köt, a fúziógátló pedig a gp41-hez – de lényegében mindkettő a fúziót gátolja. Hogyan hatnak a gyógyszerek? Proteázgátlók Érésgátlók GYÓGYSZERKOKTÉL!

A betegség lefolyása Kaposi-szarkóma, Candida, pneumocystosis, toxoplasmosis, CMV A C. albicans egy egysejtű élesztőgomba, ami normális esetben békésen éldegél a bélben, HIV-fertőzöttekben nyelőcsőgyulladást okoz. A Pneumocystis carinii egy másik egysejtű gomba, ami immunszuppresszió esetén tüdőgyulladást okozhat. A Toxoplasma gondii egy protista egysejtű (a malária kórokozójához hasonlóan az Apicomplexa törzsbe tartozik), ami immunszuppresszió esetén halálos kimenetelű agyhártyagyulladást okozhat. A citomegalovírus (CMV) egy herpeszvírus, ami immunszuppresszió esetén májgyulladást, vakságot, tüdőgyulladást okozhat.

A betegség lefolyása Aki megfertőződik, fertőzött marad. Lassú, visszafordíthatatlan károsodás. Máig sem értjük, mi történik... Kezelhető, de nem gyógyítható. élethossziglan tartó kezelés kezeléssel majdnem tökéletes egészség

James Huctwith, kanadai HIV+ festőművész festménye.

A betegség lefolyása Aki megfertőződik, fertőzött marad. Lassú, visszafordíthatatlan károsodás. Máig sem értjük, mi történik... Kezelhető, de nem gyógyítható. élethossziglan tartó kezelés miért baj, ha a beteg rendszertelenül szedi a gyógyszereket?

Globális becslések, 2014 vége A járvány Globális becslések, 2014 vége HIV-fertőzöttek száma 36,9 millió [34,3 – 41,4 millió] Új fertőzések 2014-ben 2,0 millió [1,9 – 2,2 millió] AIDS-halálozás 2014-ben 1,2 millió [0,98 – 1,6 millió] Ezzel a HIV vezeti a fertőző halálokok listáját, de évről évre javulnak a halálozási statisztikák. Csak azért nem taszították még le a trónról, mert a malária- és a tuberkulózishalálozások száma is csökken.

Adults and children estimated to be living with HIV  2014 Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.3 million – 1.8 million] North America and Western and Central Europe 2.4 million [1.5 million – 3.5 million] Middle East & North Africa 240 000 [150 000 – 320 000] Caribbean 280 000 [210 000 – 340 000] Asia and the Pacific 5.0 million [4.5 million – 5.6 million] Sub-Saharan Africa 25.8 million [24.0 million – 28.7 million] Latin America 1.7 million [1.4 million – 2.0 million] Total: 36.9 million [34.3 million – 41.4 million]

A HIV-fertőzés gyakorisága 2010-es becslések alapján.

Globális trendek 1990-2008

A terjedés módjai Fejlett országok: homoszexuális férfiak, intravénás kábítószerezés, heteroszexuális kapcsolatok Kelet-Európa: intravénás kábítószerezés DK-Ázsia: prostitúció Afrika: heteroszexuális kapcsolatok (40%-kal több nő fertőzött, mint férfi) Afrikán és a Karib-térségen kívül a nem rizikócsoport népességben nemigen tud terjedni a járvány. USA-ban heteroszexuálisan terjed a feketék és a spanyol ajkúak között.

A hazai helyzet Az adatokat gyűjti: Országos Epidemiológiai Központ www.oek.hu aktuális felmérés: 2014 végéig

Összes regisztrált HIV és AIDS eset Magyarországon. Forrás: http://ataszjelenti.blog.hu/2014/01/22/_amit_latunk_az_csak_a_jeghegy_csucsa

A hazai helyzet Összes fertőzések becsült száma: ~4-5 ezer „Hasraütéses” becslés A fertőzöttek száma az utóbbi években emelkedik. Elsősorban Budapesten, elsősorban homoszexuális férfiak.

A HIV eredete

A HIV eredete: kronológia 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése 2008: Orvosi Nobel-díj Françoise Barré-Sinoussi és Luc Montagnier

A HIV eredete: kronológia 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

A HIV eredete: kronológia 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

A HIV eredete: kronológia 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1970: a járvány kezdete Afrikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

Honnan jött? Hogyan találhatjuk ki?

Honnan jött? Afrika elterjedtség variáció első izolátum eredeti gazdafaj Afrika

A HIV-fertőzés gyakorisága 2010-es becslések alapján.

A HIV-1 változatossága Hemelaar et al, AIDS 2011, 25:679.

Honnan jött? A genetikai bizonyíték SIV (majom immundeficiencia vírus) változatok törzsfája A törzsfa Pol fehérjeszekvenciák alapján készült max likelihood módszerrel. A vírusokat a gazdafajok neveivel azonosítom. Színkód: fekete=természetes SIV fertőzések vírusai, piros=HIV vírusok, kék=fogságban v. kísérletesen fertőzött majomfajok vírusai. majomvírusok ugrottak át emberre (zoonózis) a világméretű járványért egy átugrás felelős, de több is lejátszódott viszonylag rövid idő alatt

A HIV eredete: kronológia 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

HIV-1: a csimpánz kapcsolat Legközelebbi rokonunk. Leggyengébb faji határ (species barrier) a kórokozók számára. (A csimpánzok is más majmoktól szedték össze).

. Kinshasa A körök csimpánzpopulációkat jelölnek, amelyekből SIV-et próbáltak izolálni. Keele et al Science 2006. A HIV-1 M típusa, amely a világméretű járványért felelős, Kamerun délkeleti részén előforduló csimpánz SIV-ből eredeztethető. A járvány epicentruma viszont Kinshasa, amely a Kongói Demokratikus Köztársaság területén van – a vírusnak valahogyan el kellett ide jutnia.

A HIV-2 őse pedig a kormos mangábé vírusa.

Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás „Bushmeat” hipotézis Forrás: Betsem et al, PLoS Pathog 2011 Scars from wounds by a small monkey in picture 1 (participant Bad50), chimpanzee in picture 2 (participant Bad327), gorilla in picture 3 (participant Bak56), picture 4 (participant Sabak36), picture 5 (Bad348), picture 6 (participant Bak132).

Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás „Bushmeat” hipotézis Miért nem történt meg hamarabb?

Robbanásszerű urbanizáció (Kinshasa) a, Map of west-central Africa showing major rivers, and cities with explosive population growth in the twentieth century. Chimpanzees carrying the SIV strains most closely related to the viruses of HIV-1 group M have been found in southeast Cameroon (red ring). b, Léopoldville in 1896 (view from Mount Léopold) and c, around 1955 (the commercial centre). Nature 455, 605-606(2 October 2008)

A járvány lehetséges okai Urbanizáció, prostitúció, nemi betegségek Motorizáció: hosszú távú kapcsolatok A korábbi átugrásokból nem lett járvány.

A HIV jövője

Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia?

A virulencia trendje: adatelemzés Klinikai adatok (meta-)analízise A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb. -150 CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel! A HIV nem „szelídül meg”.

SIV: nempatogén fertőzések SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget. Magas vírusszint! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Az ember Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia? Az ember Alkalmazkodás a vírushoz: Afrikában komoly szelekciós erő. Ismert örökletes faktorok (MHC, koreceptor, restrikciós faktor, kemokinek stb). Az alkalmazkodás ára...

A gyógyítás jövője Hagyományos gyógyszerek: Kezelés mint megelőzés Kevesebb mellékhatás. Kevesebb tabletta. De: kevés remény a gyógyulásra. Kezelés mint megelőzés a hatékony kezelés megakadályozza az átadódást Afrikában is működik HPTN 071: Zambia és Dél-Afrika; 1,2 millió páciens; 6 év; 3 csoport (univerzális szűrés, azonnali ART; univerzális szűrés, ART a jelenlegi ajánlás szerint;„standard of care” (kontroll csoport))

Ez az ábra nem tartalmazza a gazdag országokban kezelt páciensek számát. Ma már 15 millió embert kezelnek, ebből 11 milliót az SSA-ban.

A gyógyítás jövője A „berlini páciens” A „mississippi páciens” génterápia? A „mississippi páciens” korai kezelés? Védőoltás: „Sterilizáló vakcina”: rövid távon kevés remény; talán hosszú távon. Terapeutikus vakcina: mérsékelt hatás

A gyógyítás jövője Többfrontos harc MEGELŐZÉS!!! széles körű kezelés (treatment as prevention) egyéb nemi betegségek visszaszorítása körülmetélés mikrobicidek PrEP és PEP génterápia? MEGELŐZÉS!!!

Müller Viktor http://ramet.elte.hu/~viktor Müller Viktor–Számadó Szabolcs: Az AIDS-rejtély (1999). Természet Világa, 130. évfolyam, 5. szám, 194-199. Müller Viktor: Az AIDS múltja és jövője (2001). Természet Világa, 132. évfolyam, 2. szám, 50-55. Müller Viktor: Megszelídül-e az AIDS? (2006). Természet Világa, 137. évfolyam, 6. szám, 246-249. Müller Viktor: Vírusok és emberek (2009). Természet Világa, 140. évfolyam, 1. szám, 2-6. Müller Viktor: Óvatos optimizmus. AIDS-világkongresszus Bécsben (2010). Természet Világa, 141. évfolyam, 11. szám, 482-485. Müller Viktor: A HIV-járvány eredete: véletlen vagy szükségszerűség? (2012). Élet és Tudomány 67. évfolyam, 1. szám, 8-10. http://www.termeszetvilaga.hu/