Álomkórtól az APOL1 nephropathiáig Dr. Tory Kálmán egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

Álomkórtól az APOL1 nephropathiáig Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika

A végstádiumú veseelégtelenség prevalenciája az afroamerikai populációban 2-3x haladja meg a más populációkban észleltet /millió fő UNITED STATES RENAL DATA SYSTEM

Kiindulási megfigyelés Gyakoribb az afroamerikai populációban a hipertenzív vesekárosodás, az FSGS, illetve a krónikus glomerulonefritisz is Veseérintettség 50x gyakoribb az afroamerikai HIV-fertőzöttek között, mint a kaukázusi HIV- fertőzöttek körében (Eggers, JASN, 2004) Az afroamerikai populációban egyes családokban magas a VVE előfordulási gyakorisága (Freedman, Am J Kidney Dis. 1993) Genetikailag meghatározott kell legyen a hajlam, poligénes.

Miért? GWAS (genome wide association study) Mely kromoszóma-régió lehet felelős ezen különbségért?

Asszociációs vizsgálat kis beteganyagon Smith, Nature Reviews Genetics, 2005

A fokozott kockázatért felelős régió a 22q12 HIV1-asszociált FSGS n=190 afroamerikai beteg, n=222 afroam. kontroll 22q12, MYH9 OR = 5.0 (95% CI = , p=4x ) hipertenzív nefropátiával is összefügg (n = 433)! Kopp: MYH9 is a major-effect risk gene for FSGS, Nat Genet, 2008 nem diabéteszes ESRD n=1372 afroamerikai beteg, n=806 kontroll 22q12, MYH9 egy európai allél védő hatása: OR = 0.5 (95% CI = ), két allélé: OR = 0.5 x 0.5 = 0.25 Kao et al: GW admixture scan identifies MYH9 as a candidate locus associated with non-diabetic ESRD in African Am., Nat Genet, 2008

MYH9 – nem izom eredetű myosin nehéz lánc

De: miért gyakoribb a MYH9 haplotípusa az afroamerikaiakban? Miért nem találnak benne különböző variánsokat?

Lehet, hogy mégsem a MYH9 felelős a fokozott rizikóért? Giulio Genovese et al. Science 2010;329: afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180

A G1 és G2 APOL1 allélok megmagyarázzák a beteg és az egészséges afroamerikai populáció közötti különbséget Giulio Genovese et al. Science 2010;329: Az APOL1 variánsokra való korrekció után nem maradt szignfikáns kapcsolat a MYH9 variánsaival! afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180 p afroamerikai hipertenzív vesebet. n=1030 afroamerikai kontroll n=1025 p G1 (S342G és I384M)52%23%1.07 × 10 −23 41%21% 10 −63 G2 (N388_Y389del)23%15%4.38 × 10 −7 21%13%

sőt, a különböző etnikumok közötti különbséget is! afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180 p afrikai (Exac) n=5181 európai (Exac) n=33307 ázsiai (Exac) n=12582 latin (Exac) n=5788 G1 (S342G és I384M)52%23%1.07 × 10 −23 23%0,01%0,007%0,6% G2 (N388_Y389del)23%15%4.38 × 10 −7 14%0,006%0,008%0,4% Giulio Genovese et al. Science 2010;329:

Miért gyakoribbak Afrikában?

A G1 és G2 APOL1 allélok védenek a T. b. rhodesiense által okozott álomkórtól ű(már het. formában is) Az apolipoprotein-1 képes a Trypanosoma bruceit lizálni Pays et al., Nat Reviews, 2014

Melyik APOL1 genotípust választaná? vad/vadG1/G2 + vadG1/G2 + G1/G2 Trypanosoma b. brucei Trypanosoma b. rhodesiense Trypanosoma b. gambiense hipertenzív vesekárosodás11.26x (95% CI: )7.3x (95% CI: 5.6 to 9.5) FSGS1NS 10x (95% CI:6-18.4) 17x (95% CI: 11 to 26) 4% lifetime risk HIV-asszociált vesebetegség1NS 29x (95% CI: 13 to 68) 50% risk if untreated Genovese et al. Science 2010;329: Kipp et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:

Hogyan hajlamosítanak az APOL1 variánsok glomerulosclerosisra? 1.Számos szervben, a vesében is expresszálódik. Szekretált is, HDL partikulumokkal kering. 2.A graft kimenetelét a donor, és nem a recipiens APOL1 genotípusa látszik befolyásolni ➙ a vesében expresszálódó APOL1 lehet a fontos. (Am J Transplant, 2011, 11: , Am J Transplant, 2012, 12: ) 3.Egérnek, patkánynak, csimpánznak nincs APOL1 génje. 4.A két APOL1 allél együttes érintettsége esetén fokozott igazán a rizikó: ‘recesszív’ az öröklés. 5.Az APOL1 teljes hiánya azonban nem okoz glomerulosclerosist! egy indiai emberben [p.Lys142Argfs*8];[p.Leu266Phefs*3] (NEJM, 2006, 355:2752-6, PLoS ONE 7: e51546) 6.Valószínű, hogy a podocytákban expresszálódó G1/G2 APOL1 toxikus. (NDT, 2015, 0:1- 10.)

Összefoglalás Az APOL1 gén két afroamerikai populációban gyakori allélja a T. brucei rhodesiense protozoonnal szemben rezisztenciát, vesebetegségek iránt azonban fokozott hajlamot okoz.

Három év alatt 14/56 esetben (25%) találtunk HNF1B mutációt A Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinikán hyperechogén vese miatt gondozott újszülöttek és gyermekek között Cisztás vese és diabétesz mellitusz

HNF1B mutáció mellett kialakuló diabétesz mellitusz és végstádiumiú veseelégtelenség Diabétesz mellitusz (MODY V.) ESRD

A HNF1B gén mutációja által okozott cisztás hipodiszpláziás vese és diabétesz mellitusz egy (gyermekgyógyász szemmel) gyakori betegség. Musetti et al: Chronic renal failure of unknown origin is caused by HNF1B mutations in 9% of adult patients: a single centre cohort analysis. Nephrology :202-9.

Mikor gondoljunk HNF1B- mutációra? normál méretű vagy kisebb vesék kérgi mikrocisztákkal diabétesz (poszttranszplantációs, gesztációs) hypomagnesaemia genitálék fejlődési rendellenessége

Köszönöm a figyelmet.